Hémopathies B réfractaires : nouvelle immunothérapie cellulaire prête à l’emploi

On connaissait déjà les CAR-T cells anti-CD19, remarquablement efficaces dans les hémopathies malignes de la lignée B, essentiellement les leucémies aiguës et les lymphomes non hodgkiniens. Mais cette efficacité allait de pair avec 2 inconvénients majeurs : des effets secondaires menaçant le pronostic vital et qui renchérissait le coût, ainsi que des délais de fabrication lié au « sur-mesure », qui peuvent poser problème pour certains malades critiques.

Désormais, une nouvelle immunothérapie cellulaire, utilisant des CAR-NK cells, dérivés de cellules Natural Killer extraits de sang de cordon et modifiés génétiquement pour cibler le CD19, permet d’obtenir une forte réponse clinique, sans aucune toxicité majeure, dans les leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) et les lymphomes non hodgkinien (LNH) récidivants ou réfractaires.

Ce sont les résultats d'un essai mené au MD Anderson Cancer Center, à l'université du Texas, qui ont été publiés dans le New England Journal of Medicine.

Un essai de phase I-IIa

Sur les 11 patients participant à l'étude, huit (73%) ont répondu au traitement et sept d'entre eux ont obtenu une réponse complète, lors d'un suivi médian de 13,8 mois. Même si c’est une petite série, c’est un taux équivalent à ce que l’on a observé dans les séries initiales avec les CAR-T cells. Un traitement post-rémission a été administré à cinq des patients ayant répondu au traitement. Aucun malade n'a eu de syndrome de libération de cytokines ou de neurotoxicité.

Les effets secondaires étaient principalement liés à la chimiothérapie de conditionnement administrée avant la perfusion des cellules et ont disparu en une à deux semaines. Aucun patient n'a été admis dans une unité de soins intensifs en raison des effets secondaires du traitement. Les réponses sont évidentes dès le mois suivant la perfusion, et la persistance de ces cellules NK est confirmée jusqu'à un an après la perfusion.

Meilleure tolérance

Dans l'essai clinique, 11 malades ont reçu une dose unique de cellules CAR-NK CD19 dérivées de sang de cordon, administrée à trois doses différentes. Cinq patients souffraient de LLC et six de LNH.

Les neuf premiers patients traités ont reçu des CAR-NK cells anti-CD19 partiellement appariées selon le HLA, mais le protocole a permis aux deux derniers patients d'être traités sans correspondance HLA exacte.

Tous les patients avaient été traités avec un minimum de trois et un maximum de 11 lignes de traitement préalables.

Un procédé de fabrication classique

Les cellules NK ont été isolées à partir de dons de sang de cordon ombilical et ont ensuite été génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur CD19, apte à reconnaître cette cible spécifique aux leucémies et aux lymphomes.

Les cellules CAR-NK ont également été « boostées » avec de l'IL-15, une molécule de signalisation des cellules de l’immunité visant à améliorer la prolifération et la survie des cellules CAR-NK. En cas de toxicité, à l’inverse, de la capsase-9 pouvait être administrée afin de déclencher l’apoptose du CAR-NK.

Mais du prêt-à-porter

Ces cellules CAR-NK anti-CD19 sont allogéniques, ce qui signifie qu'elles sont prélevées sur un donneur sain non apparenté plutôt que sur le malade lui-même. Ainsi, les cellules CAR-NK peuvent être fabriquées à l'avance et stockées pour un usage en urgence.

En revanche, les CAR-T cells actuellement utilisés dans les leucémies et les lymphomes non-hodgkiniens nécessitent la transformation génétique des propres cellules T du malade, créées spécifiquement au cours d’un processus de fabrication qui prend plusieurs semaines.

Dans certains cas, ce traitement a pu être utilisé en ambulatoire. Un essai pivot est en cours de réalisation. La principale limitation de ce CAR-NK cell anti-CD19 est la disponibilité du sang de cordon en quantité suffisante pour un processus de type industriel.