Anti TLSP et asthme non contrôlé : une révolution thérapeutique ?

La lymphopoïétine stromale thymique, ou TSLP, est une cytokine produite par l’épithélium en réponse à des stimuli pro-inflammatoires ; elle va activer la maturation des lymphocytes via les cellules dendritiques. La particularité de l’utilisation de cette anti-cytokine, tient dans le fait que l’action se situe très haut dans la cascade inflammatoire, contrairement à ce qui est fait d’habitude avec les thérapies ciblées.

Une nouvelle cible thérapeutique est ainsi proposée dans l’asthme avec un premier inhibiteur de cette protéine, le Tezepelumab, un anticorps monoclonal qui a donné des résultats intéressants chez des asthmatiques modérés à sévères. PATHWAY, une étude de phase 2 B, c’est à dire de recherche de dose, publiée dans le NEJM, a comparé le Tezepelumab selon trois posologies différentes (70 mg, 210 mg et 250 mg) à un placebo. Il a été administré par voie sous-cutanée, en sus du traitement de référence (corticoïdes inhalés à dose moyenne à forte associés à des béta2 mimétiques), chez des patients qui avaient fait au moins deux exacerbations sévères l’année précédente, ou une seule ayant nécessité une hospitalisation. Le critère primaire était le nombre d’exacerbations à 52 semaines. 584 patients ont été inclus.

Réduction de 60 à 70% des exacerbations

Les résultats montrent une réduction significative du nombre annuel d’exacerbations, de 60 à 70% dans les 3 bras thérapeutiques par rapport au placebo. Il n’y a pas de différence significative entre les 3 doses. A noter aussi que la fréquence des exacerbations reste faible, moins d’une dans chaque bras : 0,67 dans le bras placebo et de 0,19 à 0,26 dans les 3 autres.

Qu’on s’intéresse au critère primaire, les exacerbations, ou aux critères secondaires, comme le VEMS ou les scores rapportés par les patients comme les échelles ACQ6 de contrôle de l’asthme et AQLQ de qualité de vie, on observe des effets cliniques très consistants. Et ces modifications, qui apparaissent assez rapidement, se sont maintenues tout au long du suivi.

Des effets indépendants de la biologie

Au-delà des critères cliniques, cette étude s’est intéressée aux marqueurs biologiques, en particulier à ceux de l’inflammation. Et ce qui est surprenant, c’est que l’effet sur les exacerbations est obtenu indépendamment des marqueurs utilisés habituellement avec les anti IL5 ou IL 4 comme les éosinophiles.

Côté marqueurs biologiques, l’éosinophilie ou le monoxyde d’azote sont très fortement diminués, alors que dans les essais réalisés avec des traitements ciblés plus bas dans la chaîne avec des anti IL 13, anti IL 4 ou 5, les marqueurs diminuent, que ce soit les éosinophiles ou le No, mais pas les deux ensemble.

Au total cette étude change un peu le concept des thérapies ciblées et des biothérapies, avec l’espoir de toucher un groupe d’asthmatiques plus large que ceux chez qui les anti IL 5, 4 ou 13 sont actuellement indiqués. Elle laisse aussi supposer qu’il est possible de s’affranchir des biomarqueurs classiques comme le NO exhalé et l’éosinophile. Mais il faut être prudent et surveiller le risque infectieux compte-tenu de la cible recherchée qui est située très haut dans la cascade inflammatoire.