Syndrome de Gougerot-Sjögren : efficacité d’un bloqueur du récepteur Fc néonatal

La maladie de Gougerot-Sjögren est une maladie auto-immune chronique et systémique qui touche principalement les glandes exocrines, mais qui peut affecter le fonctionnement de presque tous les organes. Des manifestations systémiques sont en effet observées chez près de 40 % des patients, touchant divers organes et un lymphome peut survenir chez 5 à 10 % des patients. Malgré cet effet, il n'existe aucun traitement homologué pour la maladie de Gougerot-Sjögren.

La pathophysiologie est marquée par une hyperactivité lymphocytaire B et des taux élevés d’autoanticorps IgG, notamment anti-Ro52, anti-Ro60 et anti-La, présents chez près de 90 % des formes franches et associés à des phénotypes plus sévères. D'autres facteurs importants comprennent la dérégulation des cellules épithéliales, l'activité des fibroblastes et les interférons de type 1.

Un ciblage original des IgG dans une maladie sans traitement de fond approuvé

Le Nipocalimab, anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur Fc néonatal (FcRn), augmente la dégradation des IgG et réduit ainsi les autoanticorps circulants, avec déjà des preuves d’efficacité dans d’autres maladies autoanticorps-dépendantes.

L'essai de phase 2 DAHLIAS, publiés dans The Lancet, a testé la capacité du nipocalimab à améliorer l’activité inflammatoire systémique dans la maladie de Gougerot-Sjögren, telle que définie par l'indice d'activité de la maladie du syndrome de Gougerot-Sjögren (ESSDAI) de la Ligue européenne contre le rhumatisme. Contrairement à l'ESSDAI plus largement utilisé, l'ESSDAI clinique ne comporte pas de domaine biologique, ce qui évite un facteur de confusion avec le mécanisme réducteur des auto-anticorps du nipocalimab.

Dans cet essai DAHLIAS, incluant 163 adultes anti-Ro positifs avec un Gougerot-Sjögren actif (ClinESSDAI ≥6), la dose de 15 mg/kg toutes les deux semaines entraîne une réduction significativement plus importante du ClinESSDAI que le placebo à 24 semaines (différence de moyenne ajustée –2,65 ; IC à 90 % –4,03 à –1,28 ; p = 0,0018), alors que la dose de 5 mg/kg n’est pas supérieure au placebo.

Baisse dose-dépendante de l’activité systémique avec une tolérance satisfaisante

Le modèle mixte montre une diminution moyenne du ClinESSDAI de –3,74 sous placebo, –4,08 sous nipocalimab 5 mg/kg et –6,40 sous 15 mg/kg, suggérant un effet dose–réponse. Les analyses en sous-groupes indiquent un bénéfice plus marqué chez les patients ayant les titres d’autoanticorps les plus élevés, avec un écart de ClinESSDAI placebo-ajusté de –3,47 dans le tertile supérieur, contre –2,11 dans le tertile inférieur. Les domaines hématologique et cutané représentent une part importante de l’amélioration, en accord avec le rôle probable des complexes immuns dans ces atteintes.

Bien que non formellement testés, plusieurs critères secondaires évoluent numériquement en faveur de la dose de 15 mg/kg, notamment la proportion de patients avec une augmentation ≥50 % du flux salivaire (33 % sous nipocalimab 15 mg/kg vs 16 % sous placebo) et certaines dimensions de symptômes, en particulier la sécheresse.

Le profil de tolérance est globalement comparable au placebo, avec des taux proches d’événements indésirables et graves dans les trois groupes. Comme attendu avec un blocage du FcRn, la dose de 15 mg/kg induit des hypogammaglobulinémies fréquentes (IgG <6 g/L chez 50 % des patients, <3 g/L chez 19 %), sans signal d’infections opportunistes ou sévères mais sur une période limitée à 24 semaines. Les taux d’IgG et de complexes immuns reviennent à la normale dans les 8 semaines suivant l’arrêt, mais l’impact de ce rebond sur l’activité systémique reste à documenter.

Lorsque l'on compare le traitement au placebo, les différences les plus frappantes dans le domaine ESSDAI clinique sont observées dans les domaines hématologique et cutané, bien qu'il faille faire preuve de prudence dans l'interprétation compte tenu du petit nombre de participants et de l'hétérogénéité des manifestations dans les domaines ESSDAI cliniques.

Un essai de phase 2 rigoureux, première preuve de concept pour le FcRn

Selon un commentaire associé, DAHLIAS est un essai important qui apporte un soutien direct au rôle pathogène des auto-anticorps dans toute une série de manifestations de la maladie de Gougerot-Sjögren. Cette découverte encourage le développement d'inhibiteurs du récepteur Fc néonatal dans la maladie de Gougerot-Sjögren, parallèlement à d'autres approches ciblant les anticorps (médicaments ciblant les cellules B ou les voies de co-stimulation immunitaire en phase 2). Un autre inhibiteur du récepteur Fc néonatal, l'efgartigimod, fournit également des données à l'appui de cette approche.

Il existe toutefois certaines limites. Bien qu'il s'agisse d'un essai de grande envergure, DAHLIAS n’est pas suffisamment puissant pour évaluer certains critères et il sera important de montrer une amélioration cliniquement et statistiquement significative des symptômes dans un essai de phase 3, étant donné qu'ils contribuent fortement à la mauvaise qualité de vie liée à la santé. Il peut être difficile de démontrer une amélioration des symptômes, car on observe souvent des réponses élevées au placebo dans les essais sur la maladie de Gougerot-Sjögren.

Compte tenu de la complexité de l'immunopathogenèse, il est possible que tous les patients ou toutes les caractéristiques cliniques ne répondent pas au traitement. La mesure dans laquelle les auto-anticorps contribuent à la formation de structures lymphoïdes tertiaires dans les glandes salivaires ne sera claire qu'une fois que les données de biopsie seront disponibles, et il reste à voir si le nipocalimab réduira le risque de lymphome. Enfin, des données sur la sécurité à long terme sont nécessaires, compte tenu de l'hypogammaglobulinémie observée, même si la fonction des lymphocytes B sous-jacents n'est pas altérée.