Sarcoïdose pulmonaire : le méthotrexate en alternative aux corticoïdes de 1ère ligne

Chez des patients atteints d’une sarcoïdose pulmonaire jamais traitée, le méthotrexate (MTX) améliore la capacité vitale forcée en 24 semaines aussi efficacement que la prednisone, tout en offrant un profil d’effets indésirables différent. Ces données soutiennent un choix partagé de première ligne pour limiter la toxicité des corticoïdes.

La sarcoïdose pulmonaire symptomatique, une maladie granulomateuse qui affecte le poumon et d’autres organes, a une évolution variable mais souvent récidivante chez la moitié des patients. La prednisone est le traitement de 1ère intention malgré des preuves de faible niveau et le traitement prolongé sur des mois et des années est responsable d’une toxicité bien connue (prise pondérale, HTA, diabète). La nécessité d'un traitement à long terme est généralement attribuée aux taux élevés de rechute après l'arrêt des corticoïdes. Le méthotrexate (MTX), recommandé en seconde intention, pourrait réduire ces effets mais son efficacité initiale restait discutée.

L’essai néerlandais multicentrique PREDMETH (138 patients naïfs de traitement, randomisation) a testé la non-infériorité du MTX (15–25 mg/sem.) versus prednisone (40 mg/j puis dégressif) sur la variation de la capacité vitale forcée (CVF) théorique (%CVF) à S24. Selon les résultats présentés à l’American Thoracic Society et publiés dans le New England Journal of Medicine, le gain moyen est de +6,8 pts IC à 95 % 4,5-9,0 avec prednisone et +6,1 pts IC à 95 % 3,7-8,5 avec MTX ; la différence ajustée (−1,17 pts ; IC à 95 % −4,27 à +1,93) reste dans la marge de non-infériorité de 5 pts, établissant l’équivalence fonctionnelle du MTX.

Action plus rapide de la prednisone

La prednisone procure un bénéfice plus rapide : 80 % du gain de CVF survient avant S4, alors que la courbe du MTX rejoint celle des corticoïdes à S24 seulement. Les scores de qualité de vie (KSQ, Fatigue Assessment Scale) montrent des améliorations similaires entre groupes. Les profils d’effets indésirables divergent : poids +5 kg, insomnie (46 %), hyperphagie (34 %) dominent sous prednisone ; nausées (29 %), fatigue (26 %), perturbation des transaminases (ALT/AST > N : 21 %) prédominent sous MTX.

Les taux globaux d’événements (≈ 70 %) et les arrêts prématurés (14 % dans chaque bras) sont comparables, mais seul un tiers des patients tolère 25 mg/sem. de MTX à S24, suggérant qu’une posologie de 10-15 mg pourrait suffire en pratique.

Une étude multicentrique randomisée en ouvert versus traitement de référence

PREDMETH est un essai ouvert non assorti de placebo ; la population présente une atteinte fonctionnelle modérée (CVF moyenne 89 % théorique) et un délai médian diagnostic-traitement > 20 mois, limitant l’extrapolation aux cas plus précoces ou sévères. L’absence de bras témoin empêche d’isoler la variabilité spontanée de la spirométrie. Néanmoins, la randomisation multicentrique et l’analyse mixte renforcent la robustesse du signal.

Selon un éditorial associé, chez les patients très symptomatiques, une association courte prednisone + MTX, bien que non étudiée dans l’étude pourrait fournir un contrôle rapide. Le traitement par prednisone pourrait n'être nécessaire que pendant quelques semaines pour contrôler les symptômes, tandis que le méthotrexate peut devenir le pilier d'un traitement plus long avec réévaluation régulière. Chez les patients qui ne nécessitent pas de soulagement rapide des symptômes, un traitement par méthotrexate seul peut être suffisant : la décision doit intégrer le délai d’efficacité et les comorbidités (hépatopathie, obésité, troubles du sommeil).

Il reste à comparer des doses plus faibles de prednisone (20 mg/j), qui semblent aussi efficaces que des doses de 40 mg/j, le MTX faible dose et les stratégies combinées, ainsi que la durabilité des réponses au-delà de six mois, voire identifier des biomarqueurs prédictifs de réponse pour personnaliser la posologie. PREDMETH ouvre ainsi la voie à une prise en charge moins corticodépendante de la sarcoïdose pulmonaire.