Cancer de l'endomètre métastatique : une triple association

La nouvelle classification moléculaire des cancers de l’endomètre a profondément modifié la catégorisation de ces tumeurs en sous classes (POLE muté, TP53 muté, dMMR, NSMP), avec un impact thérapeutique important que ce soit en maladie localisée ou plus avancée. Parmi les autres altérations retrouvées, 28,5 % des cancers de l’endomètre vont présenter des altérations de la recombinaisons homologues (HRD), ou également de la voie PI3K-AKT-mTor. C’est sur la base de ce rationnel, et celui d’une synergie connue entre agents alkylants et inhibiteurs de PARP, que s’est développée l’étude ENDOLA, testant une triple association.

30 % des patientes déjà traitées par au moins 6 lignes de traitements

Cette étude de phase I/II, démontre une médiane de survie sans progression de 5,2 mois à l’association Olaparib Endoxan métronomique et metformine dans les cancers de l’endomètre métastatiques ou localement avancés, déjà multitraités.

En pratique, entre Septembre 2016 et octobre 2019, 35 patientes présentant un cancer de l’endomètre localement avancé ou métastatique, déjà pré-traité et progressif après sels de platine ont été screenées : 31 patientes incluses en intention de traiter, 17 en phase I et 14 en phase II pour recevoir de l’Endoxan métronomique (50 mg/j), de l’Olaparib (escalade de dose) et de la metformine (1 500 mg/j). Le critère de jugement principal était de déterminer la dose d’Olaparib pour la phase II, les critères secondaires le taux de non progression à 10 semaines, la survie sans progression, le taux de réponse objective et la survie globale. Dans la population sélectionnée, plutôt de « vraie vie », un note un âge médian de 69 ans, 58,1 % de type endométroïde, 35,5 % de type séreux, 6,5 % avec un carcinosarcome. Les patientes étaient pour la plupart multi traitées avec pour 54,8 % d’entre elles plus de 4 lignes de traitements préalables et 29,1 % plus de 6 lignes, néanmoins peu avaient reçu une immunothérapie (6,5 %). Une analyse moléculaire a été réalisée chez 20 patientes : aucune mutée POLE, 15 % dMMR, 20 % NSMP, 65 % TP53 muté.

Une médiane de survie sans progression de 5,2 mois

Le suivi médian était de 5,1 mois. Concernant les données de phase I, l’escalade de dose a été possible jusqu’au palier maximal de 300 mg x2/jour, permettant de déterminer la dose utilisée en phase II. La tolérance du traitement a été marquée par la présence d’effets secondaires de grade ≥ 3 chez 51,6 % des patientes majoritairement de nature biologique : 32,3 % de lymphopénie, 16,1 % d’anémie, 16,1 % de neutropénie, 12,9 % d’asthénie. Parmi les patientes, 58 % ont bénéficié d’une réduction de posologie. En terme d’efficacité, le taux de non progression à 10 semaines était de 61,5 %, indépendamment de la dose d’Olaparib reçue. La médiane de survie sans progression était de 5,2 mois, le taux de réponse objective était de 20,8 %, un taux de contrôle de la maladie de 66,7 %. Les données de survie globale sont immatures, mais avec un taux à 6 mois de 80 %.

Des analyses exploratoires ont été faites en fonction du statut moléculaire : chez les patientes dMMR on note un taux de non progression à 10 semaines de 18,2 % et une médiane de PFS de 5,2 mois, chez les TP53 muté respectivement de 54,5 % et 5,2 mois, et chez les NSMP respectivement de 27,3 % et 9,1 mois. Concernant l’histologie, la médiane de survie sans progression était allongée chez les endométrioïdes (7,6 mois).

 

Au final, cette étude, certes de faible effectif, démontre des résultats intéressants dans une population déjà fortement traitée, sans signal de toxicité limitante, visant à être explorée davantage.