Cancer du sein TN : déception de l’immunothérapie chez les patientes en rechute précoce

L’immunothérapie a récemment modifié la prise en charge du cancer du sein triple négatif (TN) métastatique, en devenant le standard thérapeutique en 1^ère ligne chez les patients PD1⁺. Les patientes présentant une récidive précoce (moins de 1 an après la fin d’un traitement par chimiothérapie ou chirurgie pour une maladie localisée) ont des maladies indentifiables par leur agressivité et leur résistance aux traitements avec des Ki67 souvent élevés (> 50 %) et peu de mutations BRCA. La plupart des essais d’immunothérapie (IMpassion 130 et 131 pour l’atézolizumab et TORCHLIGHT pour le toripalimab) ont exclu cette population, représentant pourtant 50 % des récidives après une prise en charge à un stade localisé. La prise en charge de ce sous-groupe est ainsi un réel challenge en pratique clinique.

IMpassion 132, un essai spécifique pour ces patientes

Cet essai de phase III a inclus des patientes présentant une récidive métastatique précoce d’un cancer du sein TN, préalablement traité par anthracycline et paclitaxel, avec une cohorte, initiale, indépendante du statut PDL1 de 380 patientes et une cohorte PDL1⁺ de 354 patientes (définie après obtention des données de l’essai IMpassion 130, montrant un bénéfice de l’atezolizumab uniquement chez les patientes PDL1⁺). L’ensemble des patientes ont reçu une chimiothérapie au choix de l’investigateur (capecitabine/carboplatine – gemcitabine) et ont été randomisés dans un bras atézolizumab (188 patientes indépendamment du statut PDL1 et 177 patientes PDL1⁺) ou placebo (192 et 177 respectivement).

L’âge médian des patientes était de 48 ans, avec dans la population PDL1⁺, un traitement préalable par platine pour 18 % des patientes, une récidive dans les 6^ers mois pour 66 % et la présence d’une maladie viscérale pour 60 % des patientes. Dans la cohorte, 73 % des patientes ont reçu une chimiothérapie par carboplatine-gemcitabine.

Des résultats décevants : absence de bénéfice de l’immunothérapie

Après un suivi médian de 9,8 mois, il n’existe, dans la cohorte PDL1⁺, aucun bénéfice en survie de l’atezolizumab par rapport au placebo, avec une médiane de survie globale de 12,1 mois et 11,2 mois respectivement, HR 0,93 (IC 95% 0,73 - 1,20), et sans progression de 4,2 mois et 3,6 mois respectivement. Les résultats sont similaires dans la cohorte indépendante du statut PDL1, avec une médiane de survie globale de 10,4 mois et 9,8 mois respectivement et des PFS médianes de 5,7 et 5,2 mois respectivement. Aucun sous-groupe que ce soit fonction de l’âge, du PS, du type de chimiothérapie, de l’atteinte viscérale ou non, d’une chimiothérapie préalable par platine ou non, ou du délai à la récidive ne semble bénéficier de l’atezolizumab.

La toxicité était similaire dans les 2 groupes, avec 71 % de toxicité de grade 3 ou 4 dans le bras placebo et 67 % dans le bras atezolizumab. Toxicités le plus souvent hématologiques et digestives. On note uniquement un taux d’hyperthyroïdie et perte d’appétit plus fréquent dans le bras atézolizumab.

Et pourtant, une urgence à développer de nouvelles stratégies

On peut s’interroger sur l’absence possible de bénéfice lié au type d’immunothérapie (PD-L 1 versus PD1), néanmoins les résultats de cette étude sont concordants avec les données du sous-groupe de patientes présentant une récidive entre 6 et 12 mois, de la Keynote 355, où le pembrolizumab n’apportait aucun bénéfice. Les données de survie globale témoignent du pronostic extrêmement sombre en cas de récidive précoce, avec des options thérapeutiques limitées et complexifiés par la modification des prises en charge néo et adjuvantes avec carboplatine / immunothérapie +/- capécitabine – olaparib. Il semble urgent de mieux comprendre la biologie de ces tumeurs afin de pouvoir développer de nouvelles stratégies.