Cancer du sein RH+ HER2- hormono-résistants : une alternative à la chimiothérapie

Le standard thérapeutique de la 1^ère ligne thérapeutique des cancers du sein métastatiques RH⁺ HER2^- est depuis l’arrivée des inhibiteurs CK4/6, une association de l’inhibiteur à l’hormonothérapie, permettant d’obtenir, avec une bonne tolérance, une médiane de survie sans progression de l’ordre de 2 ans. L’apparition d’une hormono-résistance primaire ou secondaire, reste un problème majeur chez ces patientes. Les traitements reposent alors sur des chimiothérapies dont la tolérance et le bénéfice en survie sont bien inférieurs.

Le mécanisme d’hormono-résistance le plus connu est l’apparition d’une mutation activatrice du gène du récepteur à l’oestrogènes (ESR1), entrainant une activation indépendante du récepteur. Le Lasofoxifene est un modulateur sélectif du récepteur à l’œstrogène, avec une action antagoniste par modification conformationnelle, testé en association à l’abémaciclib, dans l’essai de phase II ELAINE 2.

Une association testée dans une maladie hormono-résistante

Les patientes prises en charge pour un cancer sein métastatique RH⁺ HER2^- et progressives après 1 ou 2 lignes d’hormonothérapie (+/- associé à un inhibiteur CD4/6), ont pu être incluses dans cet essai. Une mutation activatrice ESR1 devait être présente sur l’ADN tumoral circulant de la patiente.

Au total, 29 patientes ont été incluses avec un âge médian de 60 ans et une majorité de patientes ménopausées. 62,1 % des patientes avaient une maladie mesurable et 55,2 % présentaient des métastases viscérales. Les patientes avaient le plus souvent déjà bénéficié de 2 lignes d’hormonothérapie (70 %) et 48,3 % des patientes avaient déjà reçu une ligne de chimiothérapie. Toutes les patientes, sauf une, avaient été traitées au préalable un traitement par CDK4/6 i (le plus souvent par du palbociclib), avec une médiane de réponse sous CDK 4/6 i de 2 ans.

 

Avec une survie sans progression de 56 semaines

La survie sans progression médiane de cette association est de 56 semaines soit environ 13 mois, avec une durée médiane de réponse est de 27,8 semaines (6,4 mois). A 6, 12 et 18 mois les taux de PFS sont ainsi de 76,1 %, 56,1 % et 38,8 %. A 24 semaines, le taux de bénéfice clinique est de 65,5 % (IC95 % 47,3 % - 80,1 %) avec 10 patientes en réponse partielle et 9 stabilisées. Pour les 18 patientes avec lésions mesurables, le taux de réponse objective est de 55,6 % (IC95 % 33,7 % - 75,4 %). Chez les 4 patientes ayant déjà reçu de l’abemaciclib, 2 ont eu un bénéfice clinique de l’association.

Cette association est bien toléré avec des effets secondaires le plus souvent digestifs (diarrhée, nausée), généraux avec fatigue et hématologique. Des événements de grade 3 et 4 sont survenus chez 51,7 % des patientes, le plus souvent d’ordre hématologique, avec néanmoins 3 patientes ayant présentées une embolie pulmonaire et 3 patientes une hypokaliémie sévère.

Des résultats à confirmer dans un essai de phase III

L’association lasofoxifène + abémaciclib sont une option intéressante avec un taux d’efficacité important chez des patientes hormonorésistantes et pour la plupart prétraitée par inhibiteur de de cycline. Association bien tolérée qui permet de retarder d’autant l’introduction d’une chimiothérapie. Ces résultats devront néanmoins être confirmer par les données de l’essai de phase III ELAINE 3.