Myélome : un bénéfice clinique majeur avec le teclistamab dès la première rechute

Le traitement du myélome multiple a connu d'importantes avancées ces dernières années, notamment grâce à l'introduction de traitements comportant des inhibiteurs du protéasome, des agents immunomodulateurs et des anticorps monoclonaux anti-CD38. Malgré ces progrès, la survie sans progression reste médiocre chez les patients ayant déjà reçu au moins une ligne de traitement, avec une maladie réfractaire au lénalidomide et aux anti-CD38, ne dépassant pas trois à cinq mois en médiane. Le taux élevé d'attrition entre les lignes de traitement et la diminution des réponses au fur et à mesure des rechutes soulignent la nécessité de disposer de thérapies efficaces dès la première rechute, accessibles dans un large éventail de contextes de soins.

Le teclistamab est un anticorps bispécifique dirigé simultanément contre le BCMA (B-cell maturation antigen), exprimé sur les cellules myélomateuses, et contre le récepteur CD3 à la surface des lymphocytes T. Ce mécanisme d'action permet un engagement direct des cellules T cytotoxiques contre les cellules tumorales. Son efficacité avait été établie chez des patients lourdement prétraités dans l'étude de phase 1-2 MajesTEC-1, et une combinaison avec le daratumumab avait montré des bénéfices significatifs dès la deuxième ligne dans l'essai MajesTEC-3. L'essai MajesTEC-9, dont les résultats intermédiaires ont été publiés le 29 mai dans le New England Journal of Medicine LIEN et oprésentés le même jour à l'ASCO  évalue pour la première fois le teclistamab en monothérapie dans ce contexte de rechute précoce, en le comparant aux régimes standards actuellement disponibles.

Il s'agit d'un essai de phase 3, ouvert, multicentrique et randomisé, conduit dans 162 centres répartis dans 24 pays. Les patients éligibles présentaient un myélome multiple en rechute ou réfractaire après une à trois lignes de traitement antérieures, comportant obligatoirement un anticorps anti-CD38 et du lénalidomide. Les patients ayant reçu antérieurement une thérapie ciblant le BCMA étaient exclus. La randomisation (1:1) répartissait les patients entre le teclistamab en monothérapie et le traitement au choix de l'investigateur, soit la combinaison pomalidomide, bortézomib et dexaméthasone (PVd), soit carfilzomib et dexaméthasone (Kd). Une prophylaxie anti-infectieuse était recommandée, ainsi qu'une substitution en immunoglobulines pour maintenir les taux d'IgG sériques au-dessus de 400 mg/dL.

593 patients randomisés entre avril 2023 et avril 2025.

Au total, 593 patients ont été randomisés entre avril 2023 et avril 2025. L'âge médian était de 70 ans, avec 29 % de patients âgés de 75 ans ou plus. Le nombre médian de lignes antérieures était de deux. Environ 74 % des patients présentaient une maladie doublement réfractaire, à la fois aux anti-CD38 et à un agent immunomodulateur, et 92 % avaient une maladie réfractaire à leur dernière ligne de traitement. Cette population est donc particulièrement représentative de la réalité clinique du myélome en rechute difficile à traiter.

Survie sans progression à 18 mois : 69,8% dans le groupe teclistamab 

L'analyse intermédiaire, réalisée à une médiane de suivi de 17,3 mois, a mis en évidence une supériorité nette du teclistamab sur les traitements comparateurs. La survie sans progression à 18 mois était de 69,8 % dans le groupe teclistamab, contre 26,9 % dans le groupe PVd ou Kd, avec un hazard ratio de 0,29 (IC 95 % : 0,23–0,38 ; p < 0,001). Ce bénéfice était homogène dans tous les sous-groupes prédéfinis. Le taux de réponse complète ou mieux atteignait 65,9 % sous teclistamab, contre 16,8 % sous PVd ou Kd. La négativité de la maladie résiduelle minimale (seuil de 10⁻⁵) dans la population en intention de traiter était de 38,5 % versus 6,7 %, illustrant la profondeur des réponses obtenues avec le teclistamab. La survie globale à 18 mois était de 79,2 % dans le groupe teclistamab versus 68,6 % dans le groupe contrôle (hazard ratio : 0,60 ; IC 95 % : 0,43–0,83 ; p = 0,002), malgré le fait que plus des deux tiers des patients du groupe PVd ou Kd ayant bénéficié d'un traitement ultérieur ont reçu un anticorps bispécifique ou une thérapie CAR-T. Par ailleurs, le teclistamab retardait significativement le temps jusqu'à dégradation des symptômes, avec un hazard ratio de 0,50, témoignant d'un bénéfice sur la qualité de vie.

Sur le plan de la tolérance, des effets indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus chez 84,9 % des patients traités par teclistamab et chez 76,3 % de ceux traités par PVd ou Kd. La neutropénie de grade 3 ou 4 était plus fréquente sous teclistamab (54,3 % versus 22,3 %), tandis que la thrombocytopénie sévère était moins fréquente (10,7 % versus 21,2 %). Le syndrome de relargage cytokinique (SRC) est survenu chez environ deux tiers des patients sous teclistamab (66,0 %), mais était majoritairement de grade 1 ou 2 et s'est résolu dans tous les cas, sans arrêt de traitement imputable. Le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) a été observé chez 4,1 % des patients, était le plus souvent de grade 1 ou 2, et s'est résolu dans presque tous les cas.

Les infections : le signal de sécurité le plus préoccupant

Les infections représentent le signal de sécurité le plus préoccupant. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez 41,6 % des patients sous teclistamab, contre 29,0 % sous PVd ou Kd. Les infections fatales ont concerné 5,5 % des patients dans le groupe teclistamab et 2,8 % dans le groupe comparateur, avec une survenue majoritaire dans les six premiers mois de traitement dans les deux bras. L'hypogammaglobulinémie, associée à la déplétion B induite par le ciblage du BCMA, a été observée chez 69,1 % des patients sous teclistamab. Il est notable que la moitié des décès infectieux sous teclistamab concernait des patients dont le dernier taux d'IgG mesuré était inférieur à 400 mg/dL, soulignant l'importance cruciale d'une substitution en immunoglobulines précoce et régulière.

Une option monothérapeutique sans corticoïdes

Ces résultats s'inscrivent dans un contexte thérapeutique en pleine évolution pour le myélome multiple en rechute. Le teclistamab s'avère être une option monothérapeutique sans corticoïdes (après le cycle 1), administrable en sous-cutané en ambulatoire et avec une réduction possible de la fréquence d'injection au rythme mensuel dès le cycle 7 — voire plus tôt en cas de très bonne réponse partielle ou mieux. Ces caractéristiques pratiques, combinées à l'absence de besoin en leucaphérèse contrairement aux CAR-T, constituent un avantage logistique potentiellement important pour une large accessibilité dans différentes situation cliniques. Dans l'ensemble, l'essai MajesTEC-9 confirme que le teclistamab en monothérapie apporte un bénéfice clinique majeur dès la première rechute, dans une population de patients pourtant fortement prétraités et réfractaires, et établit ce traitement comme une option thérapeutique de référence dans ce contexte.