Lymphome B diffus à grandes cellules : résultats intéressants des CAR T-cells allogéniques

Le traitement par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR T-cells) a considérablement fait progresser la prise en charge thérapeutique des patients atteints de lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) en rechute/réfractaire1,2. Ainsi, Axicabtagène ciloleucel (axi-cel), un CAR T-cell autologue anti-CD19, a été approuvé dans cette indication après ≥2 lignes de traitement sur la base de l'étude pivot ZUMA-1 et des études plus récentes ont depuis démontré des résultats comparables en vie-réelle 3,4. Cependant, de nombreux patients ne peuvent accéder à ce traitement (biologie agressive de la maladie à la rechute, difficultés d’accès aux centres CAR T-cells et/ou problèmes liés à la fabrication des CAR T-cells).

Ainsi, les CAR T-cells allogéniques, fabriqués à partir de donneurs sains, permettraient de surmonter certaines de ces limitations par un accès immédiat au traitement et une production plus efficiente. Dans cet article, les auteurs rapportent les données d’efficacité et de tolérance du cémacabtagène anségédleucel (cema-cel)/ALLO-501 chez des patients atteints de LBDGC en rechute 5.

Des cohortes de LBDGC traités par CAR T-cells autologues

Entre Mai 2019 et Septembre 2022, 87 patients atteints de LBDGC en rechute ont été inclus dans les études ALPHA2/ALPHA, dont 33 patients naifs de traitement par CAR T-cells anti-CD19. L’âge médian des patients était de 66 ans (31-76) et le nombre médian de lignes antérieures était de 3 (2-8). Le suivi médian était de 10,1 mois (0,4-62,7), avec un suivi minimal de 24 mois. Les patients recevaient une lymphodéplétion sur trois jours avec de la fludarabine (30 mg/m²/jour), du cyclophosphamide (300 ou 500 mg/m²/jour) et différentes doses d’ALLO-647. Aucune thérapie de bridging n’était autorisée.

Pour les 33 patients naïfs de traitement CAR T-cells, le délai médian entre l’inclusion et le traitement à l’étude était de 2 jours. Ces patients recevaient des doses cumulées d’ALLO-647 de 39 mg (n=5), 60 mg (n=16) et 90 mg (n=12), en complément du schéma de lymphodéplétion. Les patients des cohortes à dose unique recevaient 120 x 106 cellules cema-cel/ALLO-501 le jour 0. Les patients des cohortes de consolidation (ayant obtenu une réponse complète (CR), une réponse partielle ou une maladie stable au jour 28) étaient éligibles pour recevoir une dose supplémentaire (120 x 106 cellules cema-cel/ALLO-501) au jour 30, après l’administration d’une dose de 30 mg d’ALLO-647 au jour 29. L'objectif principal des études ALPHA2/ALPHA était de déterminer la dose maximale tolérée et d’établir le schéma posologique de la phase 2 en évaluant la sécurité et la tolérance du cema-cel/ALLO-501.

Un profil de tolérance dominé par les cytopénies

Aucune toxicité dose-limitante liée à l’ALLO-647 ou au cema-cel/ALLO-501 n’a été rapportée ! Des événements indésirables liés au traitement de grade≥3 étaient rapportés chez 94% des patients : les plus fréquents étaient la neutropénie (82%), l’anémie (46%), la thrombopénie (42%), la lymphopénie (33%) et la leucopénie (30%). Le temps médian de récupération des neutrophiles et des lymphocytes (à un grade≤3) était respectivement de 7 et 17,5 jours.

Aucun cas de maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) ni de syndrome neurologique associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) n’était rapporté. Le syndrome de relargage cytokinique (CRS) de tout grade survenait chez 24% des patients (aucun cas de CRS de grade≥3). Les infections de tout grade étaient rapportées chez 58% des patients (15% de grade≥3), sans infections fatales.

Une efficacité prometteuse

Les taux de réponse globale et de RC obtenus étaient respectivement de 58% (95%CI, 39,2-74,5) et de 42% (95%CI, 25,5-60,8). Chez les patients ayant reçu une lymphodéplétion à base de fludarabine/cyclophosphamide avec 90 mg d’ALLO-647, suivi d’une dose d’au moins 120 x 10⁶ cellules, une réponse tumorale était observée dans 67% des cas (95%CI, 34,9-90,1), et une RC chez 58 % des patients (95%CI, 27,7-84,8).

Les taux de réponse objective et de RC étaient supérieurs chez les patients avec une faible charge tumorale (<1000 mm²) et avec un taux de lactate déshydrogénase inférieur à la limite supérieure de la normale. La durée médiane de réponse était de 11,1 mois dans l’ensemble de la population (23,1 mois chez les patients en RC) tandis que la médiane de survie sans-progression était de 3,9 mois dans l’ensemble de la population (24,0 mois chez les patients en RC). Finalement, la médiane de survie globale était de 14,4 mois (95%CI, 7,0-NA) dans l’ensemble de la population (non-atteinte pour les patients en RC).

Conclusion

Cette actualisation des essais de phase 1 ALPHA2 et ALPHA révèle des résultats prometteurs, avec des taux de réponse globale et de RC durables, ainsi qu’un profil de tolérance acceptable chez des patients préalablement traités par des CAR T-cells anti-CD19, mais également naïfs de traitement, et atteints de LBDGC en rechute.

Références

1. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2017;377:2531-44.
2. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2019;380:45-56.
3. Nastoupil LJ, Jain MD, Feng L, et al. Standard-of-Care Axicabtagene Ciloleucel for Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Results From the US Lymphoma CAR T Consortium. J Clin Oncol 2020;38:3119-28.
4. Jacobson CA, Hunter BD, Redd R, et al. Axicabtagene Ciloleucel in the Non-Trial Setting: Outcomes and Correlates of Response, Resistance, and Toxicity. J Clin Oncol 2020;38:3095-106.
5. Locke F, Munoz J, Tees M, et al. Allogeneic CAR T Cell Products Cemacabtagene Ansegedleucel/ALLO-501 in Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma: Phase 1 Experience From the ALPHA2/ALPHA Clinical Studies. J Clin Oncol 10.1200/JCO-24-01933.