Hématologie
LMC : une nouvelle approche thérapeutique ciblant le microenvironnement
Dans la leucémie myéloïde chronique, une nouvelle approche ciblant le microenvironnement des cellules souches leucémiques permet de les déloger de leur microenvironnement médullaire, leur niche, et de les diluer dans le sang où elles ne peuvent pas se développer et meurent.
- Dr_Microbe/iStock
La leucémie provient d'une cellule souche leucémique qui réside dans une niche favorisant et protégeant la tumeur dans la moelle osseuse. Des chercheurs allemands ont découvert comment rendre ces cellules vulnérables en les délogeant de leurs niches.
Cette découverte est une avancée majeure pour traiter les leucémies. Les scientifiques de l'Institut Max Planck ont publié leurs résultats le 29 septembre dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Pas de Kindlin-3, pas de leucémie
Dans la leucémie myéloïde chronique, la cellule souche hématopoïétique subit une mutation génétique en recombinant les chromosomes 9 et 22. Cela signifie que les blocs de construction génique fusionnent et le chromosome mal formé, appelé chromosome Philadelphie, amène la cellule souche leucémique à se comporter de manière égoïste et à se diviser au détriment des cellules souches sanguines saines.
La cellule souche leucémique va ensuite créer un micro-environnement, appelé la "niche maligne", qui assure sa survie et sa prolifération. Pour rester dans cette niche de promotion des tumeurs, la cellule souche leucémique utilise des intégrines pour se fixer à des protéines extracellulaires et aux cellules voisines. Dans la cellule souche leucémique, l'activité et la fonction des intégrines sont facilitées par une protéine intracellulaire appelée Kindlin.
“La protéine Kindlin-3 n'est utilisée que par les cellules sanguines, poursuit Peter Krenn, auteur principal de l’étude. On s’est rendus compte que si les souris hébergent des cellules souches leucémiques dépourvues de Kindlin-3, elles ne développent pas de leucémie. Sans Kindlin-3 et intégrines actives, les cellules souches leucémiques ne peuvent pas se fixer à leur environnement de niche et sont libérées de la moelle osseuse dans le sang. Comme elles ne peuvent pas rentrer ailleurs, elles restent dans le sang. Là, les cellules souches leucémiques manquent du soutien dont elles ont besoin et meurent.”
La protéine CTLA-4, la porte d'entrée
Les chercheurs ont découverts une protéine exprimée par les cellules souches leucémiques à leur surface, la protéine CTLA-4. Celle-ci est absente des cellules souches sanguines saines mais présente dans les cellules souches leucémiques sanguines, permettant de les différencier. Cela a permis aux chercheurs d’utiliser le récepteur CTLA-4 comme navette pour délivrer un composé destructeur de Kindlin-3 dans les cellules souches leucémiques.
“Le CTLA-4 n'est que brièvement présent à la surface de la cellule avant d’être rapidement recyclé dans la cellule, puis est à nouveau présent à la surface de la cellule, décrit Peter Kren. Cela nous a permis d'introduire un siRNA dégradant Kindlin-3 dans la cellule par couplage à une séquence d'ARN se liant à CTLA-4, appelée aptamère. La cellule souche leucémique sans Kindlin-3 est chassée de la moelle osseuse et la leucémie perd son origine et manque de carburant.”
La rupture des interactions des cellules souches leucémiques avec l'environnement de la moelle osseuse est une stratégie prometteuse pour stopper le potentiel d'induction et de rechute de la maladie.
