Cancer du sein triple-négatif avancé : l’essai BEGONIA allie ADC & immunothérapie

Le cancer du sein triple-négatif (TNBC) représente 15 à 20 % des cancers du sein et est responsable de plus d'un tiers des décès liés à cette pathologie, ce qui en fait le sous-type le plus agressif. Plus de 30 % des patientes se présentent d'emblée avec une maladie avancée ou métastatique. En première ligne, les options thérapeutiques demeurent insuffisantes : la survie sans progression (SSP) médiane n'excède pas 6 à 10 mois sous chimiothérapie ± immunothérapie, et la survie globale (SG) médiane reste généralement inférieure à deux ans, indépendamment du statut PD-L1 tumoral. Dans ce contexte, l'émergence des ADC ciblant TROP2 — dont le datopotamab déruxtecan (Dato-DXd) — ouvre de nouvelles perspectives. Des données précliniques suggèrent que la cytotoxicité induite par la libération du payload de l'ADC peut amorcer une réponse immunitaire antitumorale et ainsi sensibiliser les tumeurs à l'action de l’immunothérapie, justifiant l'association de ces deux approches.

Une étude innovante pour tester une association ADC - immunothérapie

BEGONIA est une étude de phase Ib/II multicentrique, ouverte, dont les bras 7 et 8 ont évalué l'association Dato-DXd (6 mg/kg IV toutes les 3 semaines) et durvalumab (1 120 mg IV toutes les 3 semaines) chez des patientes atteintes d'un TNBC localement avancé non résécable ou métastatique, non prétraitées pour la maladie avancée. Le bras 7 a inclus 62 patientes indépendamment du statut PD-L1 tumoral, tandis que le bras 8 a recruté 33 patientes sélectionnées sur la base d'une expression élevée de PD-L1. L'âge médian était de 53 ans dans le bras 7 et de 47 ans dans le bras 8, avec une population majoritairement blanche dans le bras 7 (62,9 %) et asiatique dans le bras 8 (60,6 %). À noter que dans le bras 7, seules 7 patientes (11,3 %) présentaient des tumeurs à forte expression de PD-L1, tandis que la grande majorité — 54 patientes (87,1 %) — avait des tumeurs à faible expression.

Taux de réponse inédits et remissions durables, indépendamment du statut PD-L1

Après un suivi médian de 35,0 mois dans le bras 7, le cORR atteignait 79,0 % (IC95 % : 66,8–88,3), incluant 12,9 % de réponses complètes et 66,1 % de réponses partielles. La DoR médiane était de 17,6 mois, la SSP médiane de 14,0 mois, et la SG médiane n'était pas atteinte au moment de l'analyse. Ces résultats se maintenaient indépendamment du statut PD-L1 évalué par testing central : le cORR était de 71,4 % pour les tumeurs à forte expression de PD-L1 (n=7) et de 79,6 % pour les tumeurs à faible expression (n=54). Dans le bras 8, après un suivi médian de 10,7 mois, le cORR était de 81,8 % (IC95 % : 64,5–93,0), avec 6,1 % de réponses complètes et 75,8 % de réponses partielles ; la DoR et la SSP médianes demeuraient immatures en raison de la courte durée de suivi. Malgré une discordance notable entre le testing PD-L1 local et central dans le bras 8, le cORR s'est révélé également indépendant de l’expression centrale de PD-L1. Sur le plan de la tolérance, aucune toxicité limitante de dose n'a été observée. Les événements indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, étaient la stomatite et les nausées. Les événements de grade ≥3 sont survenus chez 59,7 % des patientes du bras 7 et 36,4 % du bras 8, dominés par l'élévation de l'amylase et la stomatite. L'incidence de pneumopathie interstitielle d'origine médicamenteuse est restée faible — 4,8 % dans le bras 7 et 3,0 % dans le bras 8 — et de bas grade dans l'ensemble des cas rapportés.

Une combinaison prometteuse

L'association Dato-DXd et durvalumab démontre une activité antitumorale robuste et durable en première ligne du TNBC localement avancé non résécable ou métastatique, avec un profil de tolérance acceptable, quel que soit le statut PD-L1 tumoral. Les taux de réponse observés (≈ 80 %) surpassent les données historiques des chimiothérapies ± immunothérapies. La durabilité des réponses — notamment une DoR médiane de 17,6 mois et une SG médiane non atteinte à 35 mois de suivi dans le bras 7 — est particulièrement encourageante dans cette indication de mauvais pronostic. L'ensemble de ces résultats soutient le développement de cette association dans plusieurs essais de phase III actuellement en cours, aussi bien en situation métastatique qu'en contexte précoce.