CBNPC : quid de l'association fulzérasib - cétuximab ?

La mutation KRAS^G12C est observée dans environ 30 % de l’ensemble des cas de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). La mutation KRAS^G12C altère l’hydrolyse du GTP, maintenant KRAS dans un état actif lié au GTP. Le fulzérasib — un inhibiteur de KRAS^G12C lié au GDP — a permis d’atteindre un taux de réponse de 49,1 % et une survie sans progression médiane de 9,7 mois chez des patients atteints de CBNPC porteurs de la mutation KRAS^G12C et préalablement traités, conduisant à son approbation en Chine (essai pivot de phase 2, Zhou et al. J Thorac Oncol 2024). Une activité a également été observée chez des patients présentant des co-mutations de TP53, STK11 ou KEAP1, fréquemment co-mutés avec KRAS^G12C (ces mutations étant reconnues comme des marqueurs d’une faible réponse à l’immunothérapie, et de mauvais pronostic).

L’activation d’EGFR en amont de KRAS a été identifiée comme un mécanisme de résistance à l’inhibition de KRAS. Des études précliniques et cliniques ont démontré l’effet synergique de l’association d’inhibiteurs de KRAS^G12C avec des anticorps anti-EGFR dans le cancer colorectal (Yaeger et al. NEJM 2023 ; Amodio et al. Cancer Discov 2020). KROCUS teste cette association en 1ere ligne métastatique (NCT05756153) dans le CBNPC.

 

L’essai KROCUS : une association per os et intraveineux

KOCRUS est un essai monocentrique de phase 1b/2, à bras unique, qui a inclus des patients dans 30 centres européens (Espagne, Italie et Grèce). Les patients éligibles présentaient un CBNPC avec mutation KRAS^G12C, n’avaient reçu aucun traitement antitumoral systémique préalable pour une maladie avancée ou métastatique.  Les patients étaient âgés de 18 ans ou plus ; ils présentaient au moins une lésion mesurable selon les critères RECIS1.1 ; avaient PS = 0 ou 1 ; et une espérance de vie d’au moins 3 mois.

Les patients inclus ont reçu 600 mg de fulzérasib par voie orale deux fois par jour, associés à 500 mg/m² de cétuximab administré par voie intraveineuse toutes les deux semaines. Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse objective.

 

Des résultats favorables d’efficacité, sans effets indésirables de grade > 4

Entre le 23 avril 2023 et le 15 avril 2024, au total de 60 patients ont été évalués pour inclusion, et 47 patients (78 %) ont reçu le traitement. L’âge médian était de 68 ans ; 53 % des patients étaient des hommes (47 % des femmes). Quarante-cinq patients (95 %) étaient des fumeurs actuels ou anciens. Au 14 janvier 2025, la durée médiane de suivi et la durée médiane de traitement étaient respectivement de 12,8 mois (IC à 90 % : 11,6–14,6) et de 10,1 mois (IIQ 6,3–13,0).

Le taux de réponse objective confirmé était de 69 % (IC à 90 % : 56–80). Des événements indésirables liés au traitement (EILT) sont survenus chez 41 patients (87 %) sur 47 (grade 3 chez sept [15 %]). Les principaux effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et étaient : le rash, le prurit, la nausée et l’asthénie. Aucun EILT de grade 4 ou 5 n’a été observé. Les EILT ont conduit à l’arrêt du traitement chez trois patients (6 %), avec arrêt uniquement du cétuximab.

Chez des patients naïfs de traitement présentant un CBNPC avec mutation KRAS^G12C, l’association fulzérasib–cétuximab a montré une activité antitumorale prometteuse avec un profil de tolérance acceptable. Cette combinaison fait actuellement l’objet d’une planification pour une évaluation dans une étude de phase III.

 

Perspectives

Les anti KRAS ne sont pas accessibles à ce jour en France. Ni le sotorasib  ni l’adagrasib nont été autorisés par les autorités de santé, principalement du fait de toxicités hématologiques et digestives. Dans cette étude de phase 1b/2 incluant des patients atteints de CBNPC porteurs de la mutation KRAS^G12C et naïfs de traitement, le taux de réponse objective au fulzérasib associé au cétuximab était de 69, avec un délai médian de réponse de 1,8 mois. Cette association présente un profil de tolérance favorable.

KROCUS fournit les premières preuves cliniques suggérant que la combinaison d’un inhibiteur de KRAS et d’un inhibiteur d’EGFR pourrait constituer une option de première ligne prometteuse, sans chimiothérapie ni immunothérapie, chez les patients atteints de CBNPC avec mutation KRAS^G12C.