Cancer des voies biliaires avancé : la double immunothérapie en L2 ne convainc pas...

Les cancers des voies biliaires (CVB) représentent un groupe hétérogène de tumeurs qui constitut environ 15 % de l’ensemble des cancers primitifs du foie. Il s’agit du second cancer primitif hépatique le plus fréquent après le carcinome hépatocellulaire (CHC). Bien que rares, leur incidence augmente et leur pronostic reste sombre, avec un taux de survie globale (SG) estimé à moins de 20 % à 5 ans tous stades confondus. En effet, seuls 20 à 30 % des patients atteints de CVB sont éligibles à une chirurgie potentiellement curatrice au diagnostic. Lorsque le CVB est avancé/non résécable ou métastatique (CVBa), le traitement de première ligne (L1) actuel est l’association d’une chimiothérapie par gemcitabine plus cisplatine avec une immunothérapie (Durvalumab ou Pembrolizumab, études TOPAZ-01 et KEYNOTE 966, respectivement). En L2, les traitements varient selon la présence d’altérations moléculaires (transcrits de fusion/mutation FGFR2, mutation IDH1, surexpression HER2, mutation BRAF V600E…) ou non. Dans ce dernier cas, le standard thérapeutique est un doublet de chimiothérapie par FOLFOX (étude ABC-06) dont l’efficacité reste modeste (médiane de SG à 6,2 mois). Identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques en L2 du CVBa est donc une nécessité. L’étude IMMUNOBIL évaluait une nouvelle stratégie thérapeutique dans cette situation. Ses résultats ont été communiqués au congrès de l’ESMO 2025.

 

L’étude IMMUNOBIL

IMMUNOBIL était un essai français de phase II non comparatif, avec initialement une randomisation (1:1) pour :

• Bras A : une double immunothérapie par Durvalumab (D, anti-PDL1, 1500 mg/4 semaines) et Tremelimumab (T, anti-CTLA4, 75 mg/4 semaines pendant 4 cycles) puis amendement pour le protocole « STRIDE » (Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab) avec Tremelimumab en dose unique de 300 mg au cycle 1 dans les suites de la publication des résultats de l’essai HIMALAYA dans le CHC),
• Bras B : Durvalumab, Tremelimumab et paclitaxel hebdomadaire. Le bras B a toutefois été rapidement fermé (n = 10) en raison de sa toxicité.

Par conséquent l’essai IMMUNOBIL s’apparente finalement à un essai de phase II monobras.

 

Pour être inclus, les patients devaient avoir un CVBa, être ECOG PS 0-1 et avoir reçu en L1 une chimiothérapie à base de sel de platine. L’objectif principal était l’évaluation du taux de SG à 6 mois (Bras A, protocole amendé STRIDE) avec un seuil de significativité défini à ≥ 59%. Les objectifs secondaires étaient l’évaluation de la survie sans progression (SSP), l’impact du score PD-L1, la tolérance des traitements et la qualité de vie.

 

Résultats

Au total, 212 patients ont été inclus : 106 avant et 106 après amendement. Leurs caractéristiques cliniques étaient comparables, avec 50% d’hommes, ECOG PS 1 (56%), un âge médian de 63 ans et plus de 85% traités par un doublet sel de platine et gemcitabine en L1.  

Le taux de SG à 6 mois dans le groupe de patients traités selon le protocole STRIDE était de 55,9% (IC95% 46,9-64,7) : l’étude est donc négative pour son objectif principal.

Les médianes de la SSP avant et après amendement étaient respectivement de 2,0 et 1,8 mois, et les taux de contrôle de la maladie étaient de 38% et de 29%, respectivement.

Des analyses complémentaires ont démontré que les tumeurs avec score CPS de PD-L1 ≥ 5 avaient un doublement de leur médiane de SG, évaluée à 12,8 mois vs. 6,4 mois en cas de score CPS de PD-L1 < 5. Aussi, les patients avec contrôle tumoral observé après 8 semaines de traitement (2 cycles) avaient un gain de survie net comparativement aux patients en progression à la première évaluation radiologique (médiane de SG de 18,3 mois vs. 4,7 mois).

La tolérance des traitements était correcte, sans signal de toxicité nouveau. Le taux d’événements indésirables de grade ≥ 3 était de 20%.

 

Discussion & Conclusion

L’étude IMMUNOBIL, qui évaluait une double immunothérapie par durvalumab et tremelimumab en L2 du CVBa est malheureusement négative et n’a pas permis d’améliorer la survie des patients. Cependant, bien qu’il s’agisse d’analyses secondaires, cet essai met en évidence un signal d’efficacité intéressant en cas de contrôle tumoral après 8 semaines/2 cycles de traitement par durvalumab plus tremelimumab et en cas de score CPS de PD-L1 ≥ 5. Des analyses ancillaires complémentaires actuellement en cours permettront peut-être de préciser le(s) profil(s) des patients/tumoral plus sensible(s) à l’immunothérapie afin de pouvoir personnaliser le traitement en L2 du CVBa sans cible actionnable. Toutefois, dans l’essai IMMUNOBIL, aucun des patients inclus n’avait reçu d’immunothérapie en L1. Dans ce contexte la place d’un traitement par durvalumab et tremelimumab en L2 du CVBa paraît difficile à envisager.