Adénocarcinome oesogastrique localié : le "D-FLOT" nouveau standard

Les adénocarcinomes de l’estomac et de la jonction œsogastrique (AOG) représentent la 4^ème cause de décès par cancer dans le monde. Souvent diagnostiqués à un stade avancé, une prise en charge à visée curative ne peut être envisagée que chez 30 % des patients lors du diagnostic.

Dans cette situation, pour les AOG localisés de stade ≥ IB, le standard thérapeutique dans les pays occidentaux est la chirurgie associée à une chimiothérapie péri-opératoire selon le protocole FLOT (fluorouracile, oxaliplatine, docétaxel, 1 cycle/15 jours ; 4 cycles pré-opératoires et 4 cycles post-opératoires). Toutefois, le taux de récidive reste élevé même en cas de prise en charge optimale (taux de récidive à 2 ans proche de 50 %). 

Au cours de ces dernières années, l’arsenal thérapeutique des AOG métastatiques s’est étoffé avec l’association de la chimiothérapie à une immunothérapie anti-PD(L)1 pour les tumeurs avec score CPS (combined positive score) de PD-L1 ≥ 1 (si HER2 positif) ou ≥ 5 (si HER2 négatif). Dans ce contexte, la combinaison d’une immunothérapie anti-PDL1 (durvalumab) associée au FLOT péri-opératoire a été évaluée dans l’essai de phase III MATTERHORN, chez des patients avec AOG localisé, accessible à une prise en charge chirurgicale. 

Positif pour son objectif principal (survie sans événement/SSE à 2 ans ; événements = progression en néoadjuvant, l’absence de chirurgie, la récidive ou le décès), les données de survie globale (SG) ont été présentées au congrès de l’ESMO 2025.

 

L’essai MATTERHORN

Pour rappel, MATTERHORN était un essai randomisé de phase III, international, mené en double aveugle. Avec une randomisation (1:1), il comparait en situation péri-opératoire de l’AOG (stade II à IVA) le traitement expérimental « D-FLOT » (durvalumab 1500 mg toutes les 4 semaines le jour 1 (J1) de chaque cycle plus une chimiothérapie FLOT toutes les 2 semaines les J1 et J15 de chaque cycle pendant 4 cycles (2 cycles en néoadjuvant et 2 en adjuvant), suivi par du durvalumab à 1 500 mg toutes les 4 semaines pendant 10 cycles supplémentaires, soit 1 an de durvalumab adjuvant) au traitement standard (FLOT plus placebo).

Les patients éligibles devaient être âgés de ≥ 18 ans et ECOG PS 0-1. Les critères de stratification étaient l’origine géographique (Asie vs. reste du monde), le statut clinique ganglionnaire (cN) et l'expression de PD-L1 estimée selon le score TAP (Tumor Area Positivity ; ≥ 1 % ou < 1 %). Au total, 948 patients ont été inclus (474/bras). Les 2 groupes de patients étaient comparables, avec environ 72% d’hommes, un âge médian de 62 ans, 75% ECOG PS 0. Les tumeurs étaient principalement de localisation gastrique (67%) et 25% étaient de type diffus.

 

Résultats de l’ASCO 2025

Communiqué au congrès de l’ASCO 2025, l’étude est positive pour son objectif principal avec une SSE à 2 ans de 67,4 % dans le bras D-FLOT vs 58,5 % dans le bras contrôle (HR = 0,71 [IC95 % 0,58-0,86] ; p < 0,001). De plus, le taux de réponse pathologique complète était amélioré : 19,2 % dans le bras expérimental vs. 7,2 % dans le bras standard.

Alors non matures à l’ASCO 2025, les données de SG viennent d’être communiquées, après un suivi médian de 43 mois : un gain significatif est également démontré dans le bras D-FLOT avec une SG à 3 ans de 68,6 % vs. 61,9 % (HR 0,78 ; p = 0,021). Tout comme la SSE, le bénéfice en SG était observé dans tous les sous-groupes, notamment quel que soit le score TAP (< ou ≥ 1%), la réponse pathologique (complète/majeure ou toutes réponses confondues) et le statut ypN (0 vs. N+).

La tolérance des traitements était correcte et similaire dans les 2 groupes et le taux d’événements indésirables de grade 3-4 était identique (71 %), sans signal nouveau de toxicité.

 

Résultats de l’ESMO 2025

Les données actualisées de l’essai MATTERHORN communiquées au congrès de l’ESMO 2025 confirment la supériorité du schéma péri-opératoire selon le protocole FLOT plus Durvalumab en comparaison au FLOT seul, tant sur la SSE que la SG. Il est important de souligner que ces améliorations sont observées dans tous les sous-groupes étudiés, notamment le type histologique (intestinal vs. diffus), la localisation tumorale (gastrique vs. jonction) ou encore le score TAP de PD-L1 (< ou ≥ 1 %), contrairement à ce qui a été observé jusqu’alors en maladie métastatique.

 

Dans ce contexte, et aussi en raison de sa bonne tolérance sans événement indésirable inattendu, le protocole « D-FLOT » doit être considéré comme un nouveau standard thérapeutique péri-opératoire pour les patients en bon état général (ECOG PS 0-1), avec AOG de stade T2 et plus et/ou N+. Toutefois, à l’heure actuelle, le durvalumab n’a pas d’AMM ni de remboursement en France dans cette indication, ce qui rend son utilisation compliquée.