Adénocarcinome œsogastrique métastatique : Régorafénib + Nivolumab en ligne avancée

Les adénocarcinomes de l’estomac et de la jonction œsogastrique (AOG) représentent la 4^ème cause de décès par cancer dans le monde. Souvent diagnostiqués à un stade avancé /métastatique (AOGm, 2 patients/3), seul un traitement systémique peut être proposé.

Dans cette situation, de nombreux progrès ont été faits au cours de ces dernières années, avec, en première ligne (L1), l’association d’une immunothérapie à la chimiothérapie (selon score CPS de PD-L1 : ≥ 5 si HER2 négatif et ≥ 1 si HER2 positif) et/ou traitements ciblés selon le profil de biologie moléculaire tumoral observé (surexpression de HER2 ou de la Claudine 18.2). 

Au-delà de la première ligne, la place des traitements ciblés en dehors de la persistance d’une surexpression de HER2 reste incertaine et un traitement par paclitaxel plus ramucirumab (inhibiteur de VEGFR-2) est recommandé. Le ramucirumab est non remboursé en France et notre standard en L2 est une chimiothérapie à base d’irinotécan (FOLFIRI ou irinotécan seul) ou de taxane.

Pour les AOGm lourdement prétraités, l’étude EPOC1603 a démontré un profil de tolérance et des résultats d’efficacité intéressants avec l’association regorafenib (inhibiteur de tyrosine kinase anti-angiogénique) et nivolumab (anti-PD1). Ainsi, l’essai randomisé INTEGRATE IIB a évalué cette stratégie.

L'étude INTEGRATE IIb 

INTEGRATE IIb était un essai randomisé de phase III, international, qui comparait avec une randomisation (2:1) en ≥ L2 de l’AOGm l’association RegoNivo : regorafenib (90 mg per os/j de J1 à 21 d'un cycle de 28 jours) plus nivolumab (240 mg IV tous les 14 jours) à une chimiothérapie (choix laissé aux soins de l’investigateur : taxane, irinotécan, ou trifluridine/tipiracil). Les patients éligibles devaient avoir un ECOG PS 0-1 et avoir reçu au moins 2 lignes de traitements avec sel de platine ou une fluoropyrimidine. En cas de surexpression de HER2, un traitement antérieur par trastuzumab devait avoir été administré.

L’objectif principal était la survie globale (SG). Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO), le taux de contrôle de la maladie, l’évaluation de la qualité de vie et de la tolérance des traitements.

Au total, 462 patients ont été randomisés : 309 dans le bras RegoNivo, 153 dans le bras standard. Les 2 groupes de patients étaient comparables, avec la moitié de la population d’origine asiatique, majoritairement masculine (75 %) et ECOG PS 1 (55 %). Les tumeurs primitives étaient principalement de localisation gastrique (60 %), avec 50 % des patients qui présentaient plus de 2 sites métastatiques et des métastases hépatiques. Dans le bras standard, les protocoles de chimiothérapie principalement utilisés étaient le trifluridine/tipiracil (50 %), les taxanes (25 %) et l’irinotécan (25 %).

Résultats 

Présentée lors du congrès de l’ESMO 2025, l’étude INTEGRATE IIb est négative pour son objectif principal, avec une médiane de SG de 5,9 mois dans le bras RegoNivo vs. 6,3 mois dans le bras chimiothérapie (HR 0,88 ; [IC95 % 0,71-1,09], p = 0,23). De même, aucune différence n’a été observée pour la SSP dont la médiane était identique dans les 2 bras à 1,9 mois. Le TRO était de 7,6 % (RegoNivo) vs. 2,6 %, avec un taux de contrôle de 39 % vs. 26 %.

La tolérance des traitements était correcte dans les 2 groupes, sans signal de toxicité nouveau. Le taux d’événements indésirables de grade ≥ 3 était de 70 % dans le bras RegoNivo (dont 13 décès soit 4 %) vs. 49 % dans le bras standard (un seul décès). Le temps avant détérioration de la qualité de vie était amélioré dans le bras expérimental, mesuré à 3,9 mois vs. 0,7 mois (HR 0,74).

 

Discussion et Conclusion

Bien que basée sur une rationnel intéressant, l’association anti-PD1 et anti-VEGF en ligne avancée de l’AOGm n’apporte aucun bénéfice en termes de survie globale ou de survie sans progression. Malgré un temps avant détérioration de la qualité de vie amélioré et une tolérance correcte, le taux de décès significatif rapporté interpelle (13 décès dont 2 décrits comme imputables au traitement par RegoNivo). En France, à ce jour, le traitement de 3^ème ligne chez un patient ECOG PS 0-1 reste donc le trifluridine/tipiracil (ou trastuzumab déruxtécan si surexpression HER2 confirmée et progression après chimiothérapie et trastuzumab en L1).

L’inclusion de ces patients dans les essais thérapeutiques est à encourager.