CBNPC : MTAP comme nouveau biomarqueur ?

Au cours des vingt dernières années, la prise en charge du cancer du poumon a connu des avancées majeures, notamment grâce au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. D’une part, les thérapies ciblées, visant certaines altérations génétiques telles que les mutations de l’EGFR ou les réarrangements d’ALK, ont profondément modifié la prise en charge de certains sous-groupes de patients. D’autre part, l’introduction de l’immunothérapie a permis une amélioration significative des données de survie dans plusieurs situations cliniques.

Cependant, malgré ces avancées, les résistances secondaires, ou l’existence d’une résistance primaire d’emblée aux traitements prescrits, demeurent fréquentes. Il apparaît donc nécessaire de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

 

Un marqueur de la réponse aux inhibiteurs coopératifs de PRMT5 ?

Actuellement, le ciblage des cancers déficients en S-méthyl-5’-thioadénosine phosphorylase (MTAP) représente l’un des développements thérapeutiques les plus prometteurs dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Le gène MTAP est localisé sur la région chromosomique 9p21.3, immédiatement adjacente au gène CDKN2A (inhibiteur de kinase dépendante des cyclines 2A). Tous cancers humains confondus, les délétions homozygotes de la région 9p21 (perte de 9p21) figurent parmi les altérations du nombre de copies les plus fréquentes, entraînant une perte de l’expression de MTAP aux niveaux de l’ARN messager et de la protéine.

La perte d’expression de MTAP entraîne une accumulation de son substrat, la méthylthioadénosine (MTA), qui inhibe partiellement l’enzyme PRMT5. Cette inhibition altère la fonction de PRMT5, conduisant à un arrêt du cycle cellulaire et à l’induction de l’apoptose. En conséquence, les cellules déficientes en MTAP deviennent fortement dépendantes de la fonction résiduelle de PRMT5. Ainsi, une augmentation intracellulaire supplémentaire de la MTA entraîne une diminution préférentielle de la survie cellulaire dans les cellules déficientes en MTAP, ce qui en fait une cible idéale pour des stratégies de létalité synthétique.

La perte de MTAP constitue un marqueur prédictif potentiel de la réponse aux inhibiteurs coopératifs de PRMT5. Une équipe Suisse a ainsi étudié la prévalence du déficit en MTAP par immunohistochimie (IHC) dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), utilisée comme marqueur indirect de la perte de MTAP.

 

La perte de MTAP corrélée a lcelle de CDKN2A

Une analyse immunohistochimique de MTAP a été réalisée sur 698 échantillons de CBNPC. Des données issues du séquençage ADN (NGS) étaient disponibles en parallèle pour 426 cas, incluant les données de variation du nombre de copies (CNV) du gène CDKN2A. Les résultats ont été comparés aux données du Cancer Genome Atlas (TCGA).

Un déficit en MTAP évalué par IHC a été observé dans 18,2 % des CBNPC. La perte de CDKN2A détectée par séquençage -utilisée comme marqueur indirect de la perte de MTAP- était significativement associée au déficit en MTAP évalué par IHC.

Dans la cohorte TCGA 72,9 % des CBNPC présentant une perte de CDKN2A avaient une perte concomitante de MTAP définie par analyse des CNV. Le NGS surestimant la perte de MTAP.

Pour conclure, l’immunohistochimie de MTAP semble le plus appropriée comme technique pour évaluer le statut MTAP dans le CBNPC.

 

Des inhibiteurs de PRMT5 en cours de développement...

L’inhibition ciblée de PRMT5 constitue une approche thérapeutique innovante et prometteuse chez les patients atteints de cancers pulmonaires déficients en MTAP ainsi que d’autres tumeurs présentant une délétion de la région 9p21. Par exemple, l’essai NCT06855771 ouvert aux Etats-Unis, en Australie, en Chine, au Japon et en Europe teste le BMS-986504, un inhibiteur oral sélectif du PRMT5 dans le traitement des cancers présentant une délétion homozygote de MTAP (MTAP-del).