Lymphome B diffus à grandes cellules en rechute/réfractaires : la combinaison glofitamab + Polatuzumab Vedotin efficace

Chez les patients atteints de lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) en rechute ou réfractaire, les perspectives thérapeutiques demeurent limitées après échec de la chimiothérapie ou d’une thérapie CAR-T. L’association « chemo-light » glofitamab, anticorps bispécifique CD20×CD3, et polatuzumab vedotin, conjugué anticorps-médicament ciblant CD79b, est évaluée en de phase Ib/II chez des patients lourdement prétraités, incluant des formes à haut grade (HGBCL) et des échecs post-CAR-T.

Chez les patients atteints de lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) en rechute ou réfractaire, le pronostic reste très sombre, en particulier après échec d’une chimiothérapie de rattrapage ou d’une thérapie CAR-T. L’accès à des traitements « off-the-shelf », à durée fixe et sans conditionnement lymphodéplétif, représente un enjeu majeur.

Le glofitamab, anticorps bispécifique CD20×CD3, recrute les lymphocytes T pour éliminer les cellules B malignes (1), tandis que le polatuzumab vedotin, conjugué anticorps-médicament ciblant CD79b, délivre un agent cytotoxique directement au sein de la cellule tumorale (2). Leur association, dite Glofit-Pola, combine des mécanismes complémentaires avec un profil de tolérance potentiellement favorable.

L’étude de phase Ib/II publiée par Hutchings et al. évalue cette stratégie innovante chez des patients lourdement prétraités, incluant des formes de haut grade et des échecs post-CAR-T, afin de préciser son efficacité et sa sécurité d’emploi (3).

Des réponses profondes et durables dans les DLBCL en rechute/réfractaires

Dans cette étude, 129 patients atteints de DLBCL en rechute ou réfractaire ont reçu la combinaison Glofit-Pola selon un schéma fixe associant une pré-dose d’obinutuzumab (C1J1, 1 000 mg), du polatuzumab vedotin (1,8 mg/kg, C1J2 puis J1 des C2-6) et du glofitamab à doses progressives (2,5 mg J8 → 10 mg J15 → 30 mg J1 des C2-12). L’âge médian était de 67 ans ; 79 % des patients étaient réfractaires à leur dernière ligne, et 22 % avaient reçu des CAR-T. Les formes de haut grade (HGBCL) représentaient 34 % des cas, dont deux tiers étaient porteurs de réarrangements MYC/BCL2 et/ou BCL6.

Après un suivi médian de 32,7 mois, le taux de réponse globale (ORR) atteint 78,3 %, avec 59,7 % de réponses complètes (CR). Les résultats sont homogènes dans les sous-groupes : CR de 65,9 % pour les HGBCL, 52 % chez les primoréfractaires et 50 % après CAR-T. La durée médiane de réponse est de 26,4 mois, celle des CR de 37,8 mois, traduisant une durabilité notable. La survie sans progression (PFS) médiane atteint 12,3 mois et la survie globale 33,8 mois, confirmant une efficacité supérieure à celle observée avec Pola-BR ou Tafa-Len dans cette population de haut risque.

Un doublet efficace, sans surprise sur le plan de la tolérance

La tolérance du doublet Glofit-Pola s’est révélée globalement conforme aux profils attendus des deux agents. Le syndrome de relargage cytokinique (CRS) constituait l’effet indésirable le plus fréquent (43 %), presque toujours de grade 1-2, un seul événement fatal ayant été rapporté. Les cytopénies de grade 3-4 concernaient près de 60 % des patients, dominées par la neutropénie (33 %). Les infections, fréquemment virales (notamment liées au SARS-CoV-2), touchaient 60 % des cas et expliquaient la majorité des décès (9 %).

Les manifestations neurologiques de type ICANS restaient rares (3 %, grades 1-2) et réversibles, tandis que la neuropathie périphérique, observée chez 26 % des patients, demeurait le plus souvent modérée. Quatorze pour cent des malades ont interrompu le traitement pour toxicité. Dans l’ensemble, le profil de sécurité du Glofit-Pola apparaît gérable et sans signal inattendu, confirmant la bonne tolérance de ce doublet bispécifique/ADC.

Conclusion

Cette étude de phase Ib/II confirme que l’association glofitamab + polatuzumab vedotin offre une efficacité remarquable et durable chez les patients atteints de DLBCL en rechute/réfractaire, y compris les formes de haut grade et après échec des CAR-T. Administré sur une durée fixe, ce doublet « chemo-light » se distingue par un profil de tolérance favorable et une mise en traitement aisée. Ces résultats justifient son exploration en première ligne dans l’essai de phase III SKYGLO (NCT06047080).

Références

1. Hutchings M, Morschhauser F, Iacoboni G, Carlo-Stella C, Offner FC, Sureda A, et al. Glofitamab, a Novel, Bivalent CD20-Targeting T-Cell-Engaging Bispecific Antibody, Induces Durable Complete Remissions in Relapsed or Refractory B-Cell Lymphoma: A Phase I Trial. J Clin Oncol. 2021;39(18):1959-70.
2. Palanca-Wessels MC, Czuczman M, Salles G, Assouline S, Sehn LH, Flinn I, et al. Safety and activity of the anti-CD79B antibody-drug conjugate polatuzumab vedotin in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1 study. Lancet Oncol. 2015;16(6):704-15.
3. Hutchings M, Sureda A, Bosch F, Larsen TS, Corradini P, Avigdor A, et al. Efficacy and Safety of Glofitamab Plus Polatuzumab Vedotin in Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma Including High-Grade B-Cell Lymphoma: Results From a Phase Ib/II Trial. J Clin Oncol. 2025:JCO2500992.