Inhibition du PCSK9 : réduction des évènements cardiovasculaires en prévention secondaire

Dans une étude qui fera date, l’évolocumab, un anticorps inhibiteur du PCSK9, en abaissant le LDL-cholestérol à 30 mg/dl, chez des malades athérosclérotiques, dont 81% avaient eu un infarctus du myocarde, permet d’obtenir une réduction de 15% des évènements cardiovasculaires majeurs en 48 semaines, dont 20% pour les décès cardiovasculaires, les infarctus du myocarde et les AVC.

Cette étude randomisée en double aveugle sur plus de 27 000 patients ayant un LDL-cholestérol supérieur ou égal à 70 mg/dl sous statine, a été présentée en plénière au congrès de l’American College of Cardiology et publiée simultanément dans le New England Journal of Medicine.

Un objectif inférieur à 70 mg/dl en prévention secondaire

Il s’agit d’une étude randomisée en double aveugle versus placebo. Elle a inclus 27 564 patients de 40 à 85 ans, atteints d’athérosclérose cardiovasculaire et dont le taux de LDL-cholestérol était de 70 mg/dl ou plus sous statine à dose efficace lors de l’inclusion (équivalent à au moins 40 mg/j d’atorvastatine avec ou sans ézétimibe). Ces malades ont été randomisés en 2 groupes recevoir en plus 140 mg d’évolocumab SC toutes les 2 semaines (ou 420 mg SC tous les mois) ou un placebo.

Le critère d’évaluation principal est un critère composite comprenant : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, hospitalisation pour angine de poitrine instable ou revascularisation coronaire.

Le critère secondaire principal est aussi un critère composite comprenant : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral ischémique.

Les données brutes de l’étude ont été envoyées au groupe TIMI pour analyse des évènements cardiovasculaires dans les 2 bras de l’étude.

Une réduction nette des évènements à 30 mg/dl de LDL

À 48 semaines de suivi, le pourcentage moyen de réduction soutenue du taux de LDL-cholestérol sous évolocumab par rapport au placebo est de 59%, passant d'une valeur médiane de référence de 92 mg par décilitre (2,4 mmol par litre) à 30 mg par décilitre (0,78 Mmol par litre) (p < 0,001).

Comparativement au placebo, le traitement par l'évolocumab réduit de façon significative le critère d'évaluation primaire (1344 patients [9,8%] contre 1563 patients [11,3%], HR 0,85 ; IC 95% 0,79 à 0,92, p < 0,001) et le critère secondaire principal (816 [5,9%] contre 1013 [7,4%], HR 0,80 ; IC 95% 0,73 à 0,88; p < 0,001).

Les résultats sur les lipides et sur les complications cardiovasculaires sont cohérents entre les sous-groupes de malades, y compris pour le sous-groupe de patients du quartile le plus bas pour le taux de LDL-cholestérol à l’inclusion (médiane, 74 mg par décilitre [1,9 mmol par litre]). Les résultats sont également cohérents quel que soit le niveau de prescription de statine et d’ézétimibe.

La seule différence concerne les réactions au site de l'injection qui sont plus fréquentes sous évolocumab (2,1% contre 1,6% dans le groupe placebo).

Avec un total de 26 mois de suivi, il n'y a pas d’autres différences significatives en ce qui concerne les événements indésirables entre les groupes de l'étude, y compris l’apparition d’un nouveau diabète et d’événements neurocognitifs.

En pratique

Dans cette étude en prévention secondaire sur une très large population de patients qui ont en majorité des antécédents d’infarctus du myocarde (81%, et 19,4% ont des antécédents d’AVC ischémique), un abaissement intense et soutenu sur 48 semaines du LDL-cholestérol par l’évolocumab jusqu’à une médiane de 30 mg/dl, est associé à une nette réduction des évènements cardiovasculaires majeurs, et en particulier les infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux et les revascularisations coronaires. Les malades avaient par ailleurs un traitement efficace contre l’athérosclérose (92,3%), dont 92,7% de l’aspirine, 75,6% un bêta-bloquant, 78,2% un IEC ou ARA2.

La réduction de 59% du LDL-cholestérol à 48 semaines est associée à une modification nette du profil lipidique avec diminution des fractions non-HDL : -46% pour l’apolipoprotéine B, -27% pour la lipoprotéine(a) et -16% pour les triglycérides. Ces modifications s’accompagnent d’une légère augmentation de 8% du HDL-cholestérol et de 7% de la lipoprotéine A1.

De plus, la réduction significative du risque cardiovasculaire est observée dès la fin de la première année de traitement dans le groupe évolocumab.

FOURIER est donc clairement une étude qui fera date, comme 4S l’a été avec la simvastatine, et elle démontre que l’évolocumab, un anticorps 100% humanisé inhibiteur du PCSK9, apporte un bénéfice cardiovasculaire au-delà de la seule réduction du LDL-cholestérol chez les malades à haut risque cardiovasculaire. Cette réduction est obtenue avec des objectifs thérapeutiques jamais atteints jusqu’ici.

Cependant, cette étude est encore courte (elle est prévue pour durer 4 ans) et doit être poursuivie pour éliminer tout risque métabolique ou neurocognitif à long terme (un risque de diabète a été observé dans une étude préliminaire d’un autre inhibiteur de PCSK9, l’alirocumab). De plus, elle ne donne pas d’indication sur le délai de mise en route du traitement après un infarctus et sur les résultats dans les autres catégories de patients à haut risque.