Hématologie
Leucémie aiguë myéloïde : un nouvel essai français pour les patients en échec thérapeutique
L'étude BIG-2 s'attaque au maillon faible que constitue la résistance primaire, en combinant thérapies ciblées de nouvelle génération et outils biologiques de surveillance ultrasensibles.
- Salah Uddin/iSTOCK
Un nouvel essai multicentrique BIG-2 mené dans l'Hexagone a été présenté lors du congrès de la Société française d'hématologie qui s'est tenue du 25 au 27 mars 2026 à PARIS. Il porte sur la leucémie aiguë myéloïde (LAM). En France, environ 3 000 nouveaux cas de LAM sont diagnostiqués chaque année chez l'adulte. Chez les patients plus jeunes présentant un pronostic dit favorable, les chances de guérison sont de l'ordre de 70 %. À l'inverse, au-delà de 70 ans, le pronostic reste beaucoup plus sombre
L'héritage de BIG-1 : une plateforme nationale de référence
Pour comprendre BIG-2, il est nécessaire de revenir sur son prédécesseur. L'essai BIG-1 (Backbone Inter-Group-1) est un essai clinique académique multicentrique randomisé conduit en France chez des patients âgés de 18 à 60 ans atteints de LAM. Il a été financé par la Direction générale de l'offre de soins (DGOS) en 2010, via le Programme hospitalier de recherche clinique cancer (PHRC-K) piloté par l'INCa, et a permis d'inclure 3 033 malades sur 15 ans. Son objectif était double : harmoniser les pratiques de prise en soins sur l'ensemble du territoire et optimiser les traitements en recherchant les schémas les plus efficaces avec la toxicité la plus faible possible.
Deux résultats majeurs en sont issus. D'une part, en chimiothérapie d'induction, la comparaison de l'idarubicine et de la daunorubicine a montré une efficacité similaire pour les deux molécules, mais la daunorubicine s'est révélée un peu moins toxique. Cette conclusion a permis de modifier les recommandations nationales cliniques sur la chimiothérapie d'induction des LAM. D'autre part, en chimiothérapie de consolidation, la comparaison de doses de cytarabine à 3g versus 1,5g a démontré une efficacité similaire en termes de survie globale à 5 ans, avec une toxicité plus faible pour les doses réduites. Ces résultats, parus dans le NEJM Evidence en juin 2025, permettent de modifier les pratiques cliniques sur le traitement de ces cancers.
BIG-2 : le successeur ciblé sur les patients en échec de première ligne
Fort de cet acquis, l'équipe scientifique française a conçu BIG-2 pour répondre à une problématique spécifique et non résolue : celle des patients qui ne répondent pas suffisamment au premier traitement.
L'essai BIG-2 intègre de nouvelles thérapies, telles que le quizartinib ou le vénétoclax, pour les patients entre 18 et 60 ans atteints d'une leucémie aiguë myéloïde réagissant mal au premier traitement. Cette initiative nationale innovante inclut également la création d'une base de données et d'une biobanque pour explorer de nouvelles pistes scientifiques et renforcer durablement la médecine personnalisée.
Le quizartinib est un inhibiteur de FLT3, une tyrosine kinase dont les mutations sont présentes dans environ 25 à 30 % des LAM et constituent l'un des facteurs de mauvais pronostic les plus fréquents. Dans l'essai QuANTUM-First (Phase III), étude pivot en première ligne, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, conduit dans 193 hôpitaux et cliniques répartis dans 26 pays. Entre septembre 2016 et août 2019, 3 468 patients atteints de LAM ont été sélectionnés, et 539 patients FLT3-ITD-positifs ont été inclus et randomisés dans le groupe quizartinib (n=268) ou dans le groupe placebo (n=271). La survie sans rechute parmi les patients en rémission complète était de 39,3 mois avec le quizartinib contre 13,6 mois avec le placebo (HR : 0,613). Le taux de rechute était de 30 % dans le bras quizartinib contre 42 % dans le bras placebo.
Une question a ensuite émergé : le quizartinib pourrait-il bénéficier aussi aux patients sans mutation FLT3-ITD ?
L'essai de phase II QUIWI a inclus 273 patients âgés de 18 à 70 ans atteints de LAM nouvellement diagnostiquée FLT3-ITD négative, randomisés 2:1 entre quizartinib (60 mg/jour, dose plus élevée que dans QuANTUM-First) et placebo, en combinaison avec la chimiothérapie standard. La survie sans événement médiane était de 20,4 mois dans le bras quizartinib contre 9,9 mois dans le bras placebo (p = 0,046), et la survie globale n'était pas atteinte versus 29,3 mois (p = 0,012), avec un taux de survie à 3 ans de 60,8 % contre 45,7 %. Ces résultats, publiés en 2025 dans le Journal of Clinical Oncology, ouvrent une perspective inédite. Le quizartinib s'impose aujourd'hui comme un standard de traitement dans les LAM FLT3-ITD positives, avec des perspectives prometteuses même au-delà de cette population initialement ciblée.
Le vénétoclax, quant à lui, est un inhibiteur de BCL-2, une protéine anti-apoptotique surexprimée dans de nombreuses cellules leucémiques, qui a profondément transformé la prise en charge des patients âgés et qui est désormais évalué chez les patients plus jeunes en rechute ou réfractaires.
L'essai le plus décisif a été publié dans le New England Journal of Medicine en août 2020. Les patients inclus dans VIALE-A présentaient une LAM nouvellement diagnostiquée et étaient non éligibles à la chimiothérapie intensive, soit en raison de comorbidités, soit parce qu'ils étaient âgés de 75 ans ou plus. Ils recevaient de l'azacitidine à dose standard (75 mg/m² les jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours) associée soit au vénétoclax (dose cible de 400 mg) soit à un placebo, administrés oralement une fois par jour. L'objectif principal était la survie globale. La population en intention de traiter comprenait 431 patients (286 dans le bras vénétoclax-azacitidine et 145 dans le bras contrôle).
À un suivi médian de 20,5 mois, la survie globale médiane était de 14,7 mois dans le bras vénétoclax-azacitidine contre 9,6 mois dans le bras contrôle (HR = 0,66 ; IC 95 % : 0,52–0,85 ; p < 0,001), représentant une réduction de 34 % du risque de décès.
Le taux de rémission complète était plus élevé avec vénétoclax-azacitidine qu'avec le régime contrôle (36,7 % vs 17,9 % ; p < 0,001), de même que la rémission complète composite (66,4 % vs 28,3 % ; p < 0,001)
À un suivi médian de 43,2 mois, la survie globale médiane restait de 14,7 mois dans le bras vénétoclax-azacitidine contre 9,6 mois dans le bras contrôle (HR = 0,58 ; IC 95 % : 0,47–0,72 ; p < 0,001), confirmant le bénéfice de survie à long terme. Chez les patients ayant atteint une rémission complète avec une MRD < 10⁻³, la survie globale médiane était de 34,2 mois dans le bras vénétoclax.
Le vénétoclax en association avec l'azacitidine s'est imposé comme le nouveau standard de soins des LAM du sujet âgé ou fragile, représentant l'une des avancées thérapeutiques les plus significatives de ces vingt dernières années dans cette pathologie.
Un essai adossé à la biologie moléculaire de pointe
Un pilier essentiel de BIG-2 est son ancrage dans la médecine de précision. L'étude s'appuie sur le séquençage à haut débit pour détecter la maladie résiduelle mesurable. En repérant des traces infimes de cellules cancéreuses invisibles aux examens classiques, cette approche permet d'évaluer la réponse thérapeutique, d'anticiper les rechutes et de guider les décisions médicales. Cette intégration de la MRD (Measurable Residual Disease) par séquençage nouvelle génération représente un saut qualitatif majeur par rapport aux essais antérieurs, permettant d'adapter les décisions thérapeutiques en temps réel selon la profondeur de la réponse obtenue.
BIG-2 s'inscrit dans la continuité de la démarche académique française en hématologie, portée par un réseau de centres hospitaliers répartis sur l'ensemble du territoire. En ciblant précisément les patients jeunes (18–60 ans) en mauvaise réponse au traitement initial — une population pour laquelle les options thérapeutiques restent limitées et le pronostic sombre — l'essai cherche à transformer une situation d'échec en opportunité de rattrapage efficace et personnalisé.
La création d'une biobanque associée permettra par ailleurs de conduire des recherches biologiques approfondies sur les mécanismes de résistance aux traitements, ouvrant la voie à des thérapies encore plus ciblées pour les années à venir.
En résumé, BIG-2 représente la prochaine étape logique de la recherche française en LAM : là où BIG-1 a optimisé les chimiothérapies standards chez les patients répondeurs, BIG-2 s'attaque au maillon faible que constitue la résistance primaire, en combinant thérapies ciblées de nouvelle génération et outils biologiques de surveillance ultrasensibles, avec l'ambition de modifier à nouveau les pratiques cliniques nationales et internationales.
