Myélome non-éligible à la greffe : une nouvelle stratégie chemofree allonge la survie

Chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, FIT mais non-éligibles à une greffe autologue de cellules souches, le risque de progression de la maladie ou de décès est significativement plus faible chez ceux qui ont reçu un triplet à base de daratumumab plus lénalidomide et dexaméthasone que chez ceux qui ont reçu lénalidomide et dexaméthasone seuls (LenDex).

On observe un doublement du pourcentage de patients avec survie sans progression et un triplement des malades avec MRD négative. Une incidence plus élevée de neutropénie et de pneumonie est cependant observée dans le groupe daratumumumab mais elle ne remet le plus souvent pas en cause cette stratégie. Le bénéfice est moins net dans certains sous-groupes (Myélome IgG, haut risque cytogénétique et insuffisance hépatique). Les résultats de l’étude MAIA sont publiés dans le New England Journal of Medicine.

Une étude de phase 3

Au sein d’une population d’âge médian de 73 ans, dont 14% à haut risque cytogénétique, 737 patients âgés FIT atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non-éligibles à une greffe autologue de cellules souches ont été tirés au sort entre en un groupe daratumumumab plus lénalidomide et dexaméthasone (groupe daratumumumab) et un groupe lénalidomide et dexaméthasone seuls (groupe témoin).
Le principal critère d'évaluation est la survie sans progression.

Doublement de la survie sans progression

Au terme d'un suivi médian de 28,0 mois (analyse intermédiaire), 240 patients (97 patients sur 368 [26,4%] dans le groupe daratumumumab et 143 patients sur 369 [38,8%] dans le groupe témoin) ont vu leur maladie progresser ou sont décédés. Le pourcentage estimé de patients en vie sans progression de la maladie à 30 mois est de 70,6% dans le groupe daratumumab (intervalle de confiance[IC] à 95%, 65,0 à 75,4) et de 55,6% dans le groupe témoin (IC à 95%, 49,5 à 61,3) (p<0,001).

Le pourcentage de patients avec une réponse complète ou meilleure est de 47,6% dans le groupe daratumumumab et de 24,9% dans le groupe témoin (P<0,001). Au total, 24,2% des patients du groupe daratumumumab ont une maladie résiduelle minime (1 cellule tumorale pour 10^-5 globules blancs), comparativement à 7,3% des patients du groupe témoin, (P<0,001).

Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 ou 4 sont une neutropénie (50,0% dans le groupe daratumumumab contre 35,3% dans le groupe témoin), une anémie (11,8% contre 19,7%), une lymphopénie (15,1 % contre 10,7 %), une pneumonie (13,7 % contre 7,9 %).

Un gain significatif de survie

Le traitement initial du myélome multiple récemment diagnostiqué dépend de la vulnérabilité des malades à la toxicité de la chimiothérapie à forte dose, ce qui contre-indique ou pas la greffe autologue de cellules souches. Pour les patients qui ne sont pas éligibles à une greffe de cellules souches, les régimes multiagents, comprenant notamment des agents alkylants, des glucocorticoïdes, des immunomodulateurs, des inhibiteurs du protéasome et les nouveaux agents, sont la norme de soins.

Le daratumumumab est un anticorps monoclonal humain IgGκ anti-CD38, avec une activité antitumorale directe et immunomodulatrice. En association avec un traitement de référence, le daratumumumab s'est révélé bénéfique dans l'ensemble des essais de phase 3 portant sur des malades atteints d'un myélome nouvellement diagnostiqué (essai ALCYONE) et des patients atteints d'un myélome récidivant ou réfractaire (essais CASTOR et POLLUX). Dans l'essai POLLUX, un traitement au daratumumab plus lénalidomide et dexaméthasone a donné un risque de progression ou de décès inférieur de 63%, dans l'ensemble. Cohérent avec l’effet ALCYONE, le triplet daratumumab, lénalidomide et dexaméthasone testé dans MAIA démontre un doublement du pourcentage de patients avec une réponse complète ou meilleure et un triplement du pourcentage de patients avec une MRD négative par rapport au LenDex.

Une nouvelle option

Il s’agit d’une très bonne nouvelle car le groupe des malades avec MRD négative a un allongement très significatif de la survie et ce type de malades pourraient bientôt mourir d’autre chose que de leur myélome. Le bémol est l’augmentation de la neutropénie et des infections, essentiellement pulmonaires, dans le groupe daratumumab. Autre bémol, ce triplet ne semble pas aussi efficace chez les malades à haut risque cytogénétique dans cette étude (del17p, t[14;16] ou t[4;14]) et chez ceux qui ont une insuffisance hépatique.

Une nouvelle option thérapeutique très efficace est donc théoriquement disponible chez les personnes âgées FIT mais inéligibles à la greffe, aux côtés d’autres protocoles de première ligne. Nul doute que cette option aura du succès dès qu’elle sera prise en charge en France, avec désormais différentes possibilités de séquences thérapeutiques associant différentes molécules. Pour les personnes âgées non-FIT, il y a toujours le Len-Dex.