Mélanome BRAF muté : les traitements ciblés allongent la survie jusqu’à 5 ans

Les patients atteints d'un mélanome BRAF muté (BRAF V600E ou V600K) non-résécable ou métastatique ont une survie sans progression et une survie globale prolongées lorsqu'ils reçoivent un traitement par inhibiteurs BRAF plus inhibiteurs MEK. Mais, les résultats cliniques à long terme chez ces patients n’étaient pas encore connus, à la différence de ceux observés avec les anti-PD1/PDL1.

Dans un suivi à long terme de plus de 500 malades souffrant d'un mélanome BRAF muté V600E ou V600K, une association de dabrafénib et de tramétinib est associée à une survie sans progression chez 19 % des patients et à une survie globale chez 34 % des patients après 5 ans. Une réponse complète au dabrafénib et au tramétinib serait le meilleur prédicteur de survie à long terme. Cette étude est publiée dans le New England Journal of Medicine.

Un suivi à 5 ans des études COMBI

Au total, 563 patients ont été tirés au sort dans le groupe dabrafénib et tramétinib (211 dans l'essai COMBI-d et 352 dans l'essai COMBI-v). Les taux de survie sans progression sont de 21% (intervalle de confiance[IC] à 95%, 17 à 24) à 4 ans et de 19% (IC à 95%, 15 à 22) à 5 ans. Les taux de survie globale sont de 37% (IC 95 %, 33 à 42 ans) à 4 ans et de 34% (IC 95%, 30 à 38 ans) à 5 ans.

Dans l'analyse multivariée, plusieurs critères à l’inclusion (p. ex. l'état de performance, l'âge, le sexe, le nombre d'organes métastasés et le taux de lactate déshydrogénase) sont associés de façon significative à la survie sans progression et à la survie globale. Une réponse complète est observée chez 109 patients (19 %) et est associée à une amélioration des résultats à long terme, avec un taux de survie globale de 71 % (IC 95 %, 62 à 79) à 5 ans.

Un pronostic transformé

Le mélanome métastatique avait un pronostic très défavorable jusqu’à l'introduction de thérapies ciblées par iBRAF/iMEK et inhibiteurs aux points de contrôle immunitaires (anti-PD1/PDL1) a considérablement amélioré les résultats chez ces patients. Chacun de ces traitements, y compris les anti-PD1/PDL1 avec ou sans anti-CTLA-4 entraîne un avantage durable de survie dans un sous-groupe de patients. Cependant, une résistance (primaire ou acquise) se développe chez beaucoup de malade et entraîne leur décès par la progression de la maladie.

Parmi les patients n'ayant reçu aucun traitement antérieur, ceux qui ont reçu un traitement anti-PD-1 (pembrolizumab ou nivolumab) dans les études de phase 3 ont des taux de survie sans progression de 27 à 31 % et un taux de survie globale de 46 % à 4 ans ; le taux de survie globale à 5 ans chez les patients traités par le pembrolizumab est de 43 %. Chez ceux qui ont reçu une association nivolumab plus ipilimumab, les taux de survie sans progression à 4 ans et de survie globale sont de 37% et 53% respectivement.

Validation au long cours des iBRAF/iMEK

Les résultats de cette analyse montrent que, chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600E ou V600K, environ 34 % sont encore vivants et 19% sont sans progression cinq ans après un traitement ciblé de première intention par le dabrafénib et le tramétinib. Il semble que le taux de survie globale à 5 ans soit même de 71% chez les patients qui avaient une réponse complète et de 55% chez ceux qui avaient un taux normal de lactate déshydrogénase et moins de trois organes métastatiques au départ : à 5 ans, le taux de survie sans progression était de 49% et 31% dans chaque sous-groupe, respectivement.

Il est à noter que les courbes de survie semblent plafonner entre 3 et 5 ans. Ceci suggère une stabilisation des taux de survie sans progression et de survie globale au fil du temps dans cette population.

Stabilisation à long terme de certains malades

Une proportion plus élevée de patients qui sont restés en vie ou sans progression 5 ans après le traitement ciblé ont des caractéristiques à l’inclusion qui témoignent d’une charge tumorale plus faible et d’une cinétique tumorale moins agressive que celles de l'ensemble de la population des malades.

Les patients qui ont obtenu une réponse complète ont des résultats particulièrement bons, avec des taux de survie sans progression à 5 ans et de survie globale de 49% et 71%, respectivement, soit un doublement des taux observés dans la population générale (19% et 34% respectivement). Les patients qui avaient une réponse complète et ceux qui avaient une survie à long terme ont des critères d’inclusion associés à un pronostic favorable, ce qui donne à penser que les patients dont le fardeau initial de la maladie était plus faible pourraient être susceptibles d'avoir une réponse plus souvent et plus profonde, ce qui pourrait finalement entraîner leur survie à long terme.