Cancer bronchique NPC KRAS G12C : un biomarqueur prédictif de la réponse au sotorasib

Le blocage de KRAS G12C par le sotorasib a ouvert une voie thérapeutique attendue pour environ 13% des cancers pulmonaires non à petites cellules, mais l’hétérogénéité des réponses restait inexpliquée.

Les analyses intégrées de 429 patients des essais CodeBreaK 100 (phase 2) et 200 (phase 3) montrent que la biologie co-tumorale module fortement l’efficacité : les tumeurs TTF-1 hautes affichent une réponse objective de 44 %, une survie sans progression médiane de 8,1 mois et une survie globale de 16 mois, tandis que les tumeurs TTF-1 basses chutent à 18 % de réponses, 2,8 mois de SSP et 4,5 mois d’OS.

L’étude, publiée dans Nature Medicine, met également en évidence qu’une activation de la voie NRF2, le plus souvent via une mutation KEAP1, réduit encore la sensibilité au traitement. Enfin, le sous-type transcriptionnel inflammatoire (« immune-cold » PD-L1 zéro) conserve un bénéfice relatif supérieur au docétaxel.

D’autres marqueurs prédictifs de la réponse

Les critères secondaires confirment l’importance de marqueurs circulants : la clairance précoce de l’ADN tumoral circulant KRAS G12C, parfois dès le huitième jour, prédit durablement la réponse et l’absence de progression ; à l’inverse, la persistance de ctDNA triple le risque d’échec.

La toxicité du sotorasib reste conforme aux données initiales, dominée par les troubles digestifs de grade 1-2 ; aucune corrélation n’est observée entre le profil moléculaire et les événements indésirables. En analyse exploratoire, un micro-environnement tumoral riche en lymphocytes T est associé à une durée de contrôle plus longue, suggérant qu’une immuno-chimiothérapie pourrait potentialiser l’inhibiteur chez les patients TTF-1 faibles.

Un séquençage génétique complet

Ces résultats proviennent d’un séquençage complet de l’ADN tumoral et de l’ARN sur biopsies archivées des deux essais, couplé à la quantification immunohistochimique de TTF-1 au diagnostic et à des mesures longitudinales de ctDNA par NGS. La puissance statistique est solide, mais l’absence d’échantillon pour certaines pièces chirurgicales, la taille restreinte du panel ctDNA et l’analyse rétrospective imposent prudence.

Néanmoins, TTF-1 étant déjà testé en routine pour différencier les adénocarcinomes, son intégration dans la décision thérapeutique est immédiate : poursuite de la monothérapie sotorasib chez les malades TTF-1 hauts, proposition d’essais combinant sotorasib à la chimiothérapie, à l’immunothérapie ou à des inhibiteurs de SHP2 ou de la voie NRF2 pour les tumeurs TTF-1 basses ou KEAP1 mutées.

Les travaux à venir devront valider prospectivement ces algorithmes et étudier l’intérêt d’un ajustement dynamique selon la cinétique du ctDNA afin d’anticiper les résistances et d’individualiser encore davantage la prise en charge des cancers pulmonaires KRAS G12C.

Cet outil immunohistochimique courant permet dès à présent de sélectionner les malades pour une monothérapie inhibitrice de KRAS ou pour des combinaisons intensifiées.