Fibrose pulmonaire idiopathique : un inhibiteur sélectif de PDE4B ralentit le déclin respiratoire

La fibrose pulmonaire idiopathique est marquée par une perte annuelle de la Capacité Vitale Forcée (CVF) ≥ 200 ml malgré les antifibrosants disponibles, et dont la toxicité gastro-intestinale limite l’usage. Le nerandomilast, inhibiteur préférentiel de la PDE4B, a montré un effet antifibrosant préclinique avec un signal de stabilisation fonctionnelle en étude de phase 2.

L’essai multicentrique randomisé et double-aveugle, FIBRONEER-IPF, présenté au congrès annuel de l’American Thoracic Society et publié conjointement dans le New England Journal of Medicine, a comparé le nerandomilast 18 mg BID, 9 mg BID ou un placebo sur le changement absolu de CVF à 52 semaines. Les patients (âge médian 68 ans, 78 % déjà sous nintédanib ou pirfénidone) avaient une CVF ≈ 2,5 L (65 % théorique).

À un an, la perte moyenne de CVF est de –115 ml sous 18 mg, –139 ml sous 9 mg, contre –184 ml sous placebo ; la différence ajustée est de +68,8 ml (IC à 95 30-107 ; p<0,001) et +44,9 ml (IC95 6-83 ; p=0,02) respectivement, atteignant la signification clinique (≈ 50 ml). L’effet se maintient chez les patients traités ou non par antifibrosant en préalable, sauf sous pirfénidone où seule la dose haute demeure efficace du fait d’une interaction pharmacocinétique (–50 % de Cmax).

Une association possible aux antifibrosants déjà validés

Aucune différence n’est observée sur les exacerbations aiguës, hospitalisations respiratoires ou mortalité (puissance insuffisante, événements non-adjudiqués). Le profil digestif domine les effets secondaires : diarrhées (41 % à 18 mg, 31 % à 9 mg, 16 % placebo), nausées (23 %, 17 %, 9 %). Les arrêts pour diarrhée restent rares (<4 %). Les taux d’événements psychiatriques, cutanés ou vasculaires, redoutés avec la classe PDE4, restent comparables au placebo. Les SAEs (≈ 17 %) sont équilibrés.

L’association nintédanib + nerandomilast augmente la fréquence des diarrhées mais sans impact sur l’observance. Globalement, 77 % des patients complètent l’étude, un taux similaire aux essais pivots des antifibrotiques actuels.

Large étude multicentrique randomisée versus placebo

FIBRONEER-IPF, conduit sur 432 centres, randomise un effectif 4-fois supérieur à la phase 2 et reflète la pratique courante : IPF confirmée histo- ou radiologiquement, traitement antifibrosant libre, suivi standardisé CVF/6MWT. Les l’imites sont l’absence de puissance pour la survie à long terme, une interaction médicamenteuse avec la pirfénidone et une sous-représentation des formes précoces (CVF > 80 %). Néanmoins, la réduction supplémentaire du déclin du CVF, additive au nintédanib, suggère un potentiel de thérapie combinée ou d’alternative mieux tolérée en première intention chez les patients intolérants aux molécules de référence.

Il reste à démontrer la confirmation des bénéfices morphologiques (HRCT) et qualitatifs (SGRQ) dans l’extension ouverte et d’explorer la survie et les exacerbations sur > 2 ans. Une étude est d’ores et déjà en cours dans les fibroses progressives non-IPF (FIBRONEER-ILD) et une étude est dédiée à la co-administration contrôlée avec pirfénidone (optimisation posologique). Un enjeu important est l’identification de biomarqueurs prédictifs de réponse PDE4B pour personnaliser l’approche.

Selon les auteurs, le nerandomilast 18 mg x 2/j se profile comme un candidat crédible pour enrichir l’arsenal antifibrosant de l’IPF, en particulier chez les patients déjà sous nintédanib ou ceux contre-indiqués aux traitements actuels.

Ces effets sont confirmés dans une autre étude dans la Fibrose pulmonaire progressive, présentée également au congrès de l'ATS.