LLC : l’idelalisib améliore la survie des formes réfractaires ou en rechute

L'idelalisib combiné à la bendamustine et au rituximab est supérieur à la l’association placebo plus bendamustine-rituximab dans une étude randomisée. Il réduit le risque de maladie en progression et de décès tout en améliorant la survie sans progression et la survie globale chez les patients avec leucémie lymphoïde chronique réfractaire ou en rechute.

Ce sont les résultats d'un premier essai international, randomisé, de phase III, qui ont été présentés lors de la Late-breaking session du congrès annuel 2016 de l'American Society of Hematology et récemment publiés dans le Lancet Oncology.

L'idelalisib est le premier inhibiteur de la classe PIK3 approuvé en association avec le rituximab pour le traitement de patients atteints de LLC en rechute et comme traitement de première intention chez les patients avec délétion 17p ou porteurs de la mutation TP53, qui ne réagissent pas à la chimiothérapie conventionnelle.

Des résultats très prometteurs

Concernant le critère principal de la survie sans progression, l'idelalisib en sus de la chimiothérapie de référence amène un gain statistiquement significatif : à 14 mois de suivi, elle est de 20,8 vs 11,1 mois dans le groupe placebo (p <0,0001), ce qui représente une réduction de 67% du risque de progression ou de décès (HR 0·33, 95% CI 0·25–0·44). L'avantage de la survie sans progression est cohérent dans tous les sous-groupes, quel que soit le statut mutationnel.

La médiane de survie globale n’est pas encore atteinte dans l'un ou l'autre bras mais, au moment de l’ASH, il semblait que l'idelalisib était 45% plus susceptible de réaliser un bénéfice de survie que l’association bendamustine-rituximab seule (p = 0,008). Cet avantage a également été observé dans tous les sous-groupes.

Le taux de réponse globale sont significativement plus élevés dans le bras idelalisib : 68% vs 45%, mais il n'y avait pas suffisamment de biopsies pour déterminer le taux de réponse exact.

Une étude versus traitement de référence

L'étude a randomisé 416 patients avec LLC récidivante ou réfractaire, idelalisib versus placebo, en plus de l’association bendamustine-rituximab. Les patients ont été stratifiés en fonction du niveau risque d’être réfractaire à toute chimiothérapie : délétion 17p, mutation TP53 et mutation IGHV.

A l’inclusion, 76% des patients étaient des hommes et 58% avaient moins de 65 ans. Les caractéristiques à haut risque comprenaient des mutations del (17p) / TP53 (39%), IGHV non muté (83,2%) et Rai stade III / IV (46 %). Environ 30% étaient réfractaires et les patients avaient reçu une médiane de deux traitements antérieurs.

Un profil de sécurité à surveiller

Les deux bras de l'étude sont associés à une toxicité certaine, mais les effets indésirables graves sont plus fréquents dans le bras idelalisib où il y a plus d'interruptions du traitement.

Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe idelalisib sont la neutropénie et la fièvre : 63,3%, contre 41,5% dans le bras placebo plus bendamustine-rituximab. Les événements indésirables les plus fréquents dans le bras bendamustine-rituximab plus placebo sont la neutropénie et les nausées : 53,6%, contre 34,4% dans le bras idelalisib.

Les effets indésirables de grade 3 et plus les plus fréquents sont la neutropénie (59%) et la neutropénie fébrile (20,3%) dans le bras idelalisib et la neutropénie (45,9%) et l'anémie (12%) dans le bras bendamustine-rituximab. La diarrhée de grade 3 et supérieure, la pneumopathie et l'élévation des taux de transaminases sont également plus fréquentes dans le bras idelalisib.

Les effets secondaires de l'idelalisib incluent des élévations des enzymes hépatiques et une hépatotoxicité.

En pratique

La prise en charge de la leucémie lymphoïde chronique (CLL) s'est améliorée de façon significative au cours de la dernière décennie avec de nombreuses nouvelles molécules, potentiellement disponibles pour la majorité des patients.

La chimiothérapie avec la fludarabine, le cyclophosphamide et le rituximab ou le bendamustine et le rituximab, a été le pilier du traitement des patients atteints de LLC, mais leur utilisation est compliquée par une morbidité importante, surtout chez les patients âgés et fragiles. De plus, la majorité des patients récidive dans les cinq ans après la chimiothérapie initiale et les résultats sont encore pires chez les patients qui ont une rémission initiale courte. La durée de rémission diminue aussi progressivement au fil des traitements ultérieurs.

L'avènement de nouvelles molécules comprenant des anticorps dirigés contre le CD20, tels que l'obinutuzumab, l'ofatumumab, et les inhibiteurs de la BTK et de la PI3K tels que l'ibrutinib et l'idelalisib respectivement, offre de nouvelles options pour les patients souffrant de LLC avec comorbidités, récidivantes ou à haut risque.

Des problèmes de résistance ont été identifiés avec ibrutinib et des effets secondaires spécifiques limitent l'utilisation prolongée avec des inhibiteurs de la kinase. Des agents plus récents tels que l'acalabrutinib, qui cible la BTK, et le venetoclax, qui cible la molécule anti-apoptotique bcl-2, ont démontré une activité extrêmement prometteuse dans les essais de phase précoce.

Pour la première fois, nous pouvons imaginer des stratégies curatives dans la LLC avec des combinaisons de nouvelles molécules. L’idelalisib est l'une de ces thérapies et c’est une option importante.