Hémopathies lymphoïdes B : profil de tolérance cardiovasculaire du zanubrutinib

La tyrosine kinase de Bruton (BTK) est une protéine essentielle des voies de signalisation régulant la prolifération et la survie des lymphocytes B. Il a été démontré que BTK jouait un rôle crucial dans la signalisation oncogénique des hémopathies lymphoïdes B et le premier inhibiteur covalent de BTK, l’ibrutinib, a révolutionné le traitement de la leucémie lymphoïde chronique/le lymphome lymphocytique (LLC/LL), du lymphome du manteau (LM) et de la macroglobulinémie de Waldenström (MW). Cependant, il s’associe à des évènements indésirables cardiovasculaires à type de fibrillation atriale/flutter (FA) de grade ≥3 (4 à 12% des patients), d’hypertension artérielle et d’arythmies ventriculaires potentiellement mortelles ^1-4.

Face à la nécessité de maintenir ce traitement au long cours, le développement d’inhibiteurs de nouvelle génération se révèle donc nécessaire et le zanubrutinib, inhibiteur covalent et irréversible de BTK, a spécifiquement été conçu pour maximiser l'occupation de BTK et réduire l’inhibition des kinases « hors-cible » (kinases de la famille SRC C-terminale ; protéine TEC, VEGF-R) ⁵. Les essais cliniques ont démonté son efficacité et une tolérance satisfaisante chez des patients atteints de multiples hémopathies lymphoïdes B (LLC/LL, MW, lymphome de la zone marginale et folliculaire). Dans le but de mieux comprendre son profil de tolérance cardiovasculaire, les auteurs de cette étude rapportent les données des études menées dans les hémopathies lymphoïdes B ⁶.

Analyse poolée des essais cliniques

Parmi les 10 essais cliniques portant sur le zanubrutinib, 1550 patients atteints de diverses hémopathies lymphoïdes B ont été traités (cohorte ASPEN1 pour la MW, étude ALPINE pour la LLC/LL en rechute/réfractaire, et d’autres études dans les lymphomes B). L'âge médian était de 67 ans (20-95) dont 61,3% des patients étaient âgés de ≥65 ans, tandis que 66,3% des patients étaient des hommes. Parmi ces 1550 patients, 6,5% présentaient des antécédents de FA, 0,9% des antécédents d'arythmie ventriculaire, et 43,1% des antécédents d'hypertension.

Avec une durée médiane de traitement de 34,4 mois (0,1-90,0), 20,9% des patients présentaient des évènements indésirables cardiovasculaires dont 10,4% de grade ≥3. La FA était documentée chez 4,8% des patients, l’hypertension chez 16,7% des patients et les arythmies ventriculaires symptomatiques chez 0,7% des patients. Les évènements indésirables cardiovasculaires engendraient une interruption de dose chez 4,1% des patients, une réduction de dose chez 0,8% des patients et un arrêt du traitement chez 1,0% des patients.

Analyse comparative avec l’ibrutinib

Avec une durée médiane de traitement de 32,6 mois (0,4-68,7) pour le zanubrutinib et de 25,7 mois (0,1-59,3) pour l'ibrutinib, respectivement 26,8% et 34,8% des patients présentaient des évènements indésirables cardiovasculaires (dont respectivement 16,0% et 20,1% de grade ≥3). Le traitement par zanubrutinib engendrait notamment moins de modifications de dose ou d’arrêt de traitement en comparaison à l’ibrutinib.

L’incidence de la FA était significativement inférieure avec le zanubrutinib (6,1% contre 15,6% ; P<0.0001) et le taux ajusté d'incidence de la FA était significativement inférieur chez les patients traités avec le zanubrutinib par rapport à l'ibrutinib (0,20 contre 0,64 personnes/100 mois-personnes) avec un rapport de taux ajusté d'incidence d'environ 0,31 (P<0.0001) indiquant une réduction de 69% du risque de FA sur la durée du traitement.

L’incidence des arythmies ventriculaires symptomatiques était de 0,7% avec le zanubrutinib et 1,7% avec l'ibrutinib (P=0,1992), tandis que le taux ajusté d'incidence était comparable entre le zanubrutinib et l’ibrutinib (0,02 contre 0,06 personnes/100 mois-personnes ; P=0,1449). Aucun décès lié à une arythmie ventriculaire symptomatique n'était survenu avec le zanubrutinib tandis que 2 décès étaient survenus avec l'ibrutinib.

L’incidence de l’hypertension était de 21,9% avec le zanubrutinib et de 23,5% avec l’ibrutinib (P=0,5835) et le taux ajusté d'incidence de l'hypertension était significativement inférieur (P=0,0211) avec le zanubrutinib qu'avec l'ibrutinib dans la cohorte 1 de ASPEN, mais similaire entre les bras de traitement dans ALPINE.

Conclusion

Cette étude rétrospective met en évidence que les taux de FA, d'arythmies ventriculaires symptomatiques et d'hypertension sont faibles avec le zanubrutinib et surviennent moins fréquemment en comparaison à l'ibrutinib. Ces résultats soutiennent l'utilisation du zanubrutinib comme une option thérapeutique améliorant le profil de tolérance cardiovasculaires chez les patients atteints d’hémopathie lymphoïde B.

 

Références

1. Dimopoulos MA, Tedeschi A, Trotman J, et al. Phase 3 Trial of Ibrutinib plus Rituximab in Waldenstrom's Macroglobulinemia. N Engl J Med 2018;378:2399-410.
2. Lampson BL, Yu L, Glynn RJ, et al. Ventricular arrhythmias and sudden death in patients taking ibrutinib. Blood 2017;129:2581-4.
3. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med 2018;379:2517-28.
4. Dickerson T, Wiczer T, Waller A, et al. Hypertension and incident cardiovascular events following ibrutinib initiation. Blood 2019;134:1919-28.
5. Guo Y, Liu Y, Hu N, et al. Discovery of Zanubrutinib (BGB-3111), a Novel, Potent, and Selective Covalent Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase. J Med Chem 2019;62:7923-40.
6. Moslehi JJ, Furman RR, Tam CS, et al. Cardiovascular events reported in patients with B-cell malignancies treated with zanubrutinib. Blood Adv 2024.