Cancer colorectal métastatique : quel intérêt de l’association avelumab + cetuximab ?

Le rationnel biologique du rechallenge repose sur l’hypothèse de l’apparition d’une résistance à l’anti-EGFR, via l’émergence de clones tumoraux RAS mutants, secondaires à la pression de sélection thérapeutique ; ces clones peuvent disparaître à l’arrêt du traitement anti-EGFR et lors des lignes ultérieures.

Sur le plan clinique, seule l’étude CRICKET publiée dans le JAMA oncol 2019, a montré un bénéfice potentiel du rechallenge des anti-EGFR avec une RO à 21%, SSP à 4 mois et SG à 12,5 mois. Ce bénéfice s’observe particulièrement chez les patients sans détection d’une mutation de RAS à partir de l’ADNtc.

Le rationnel biologique de l’association anti-EGFR et immunothérapie est l’activation d’une réponse immune via l’ADCC (cytotoxicité médiée par anticorps IgG1 comme le cétuximab). Cette association semble intéressante pour les patients ayant répondus à une 1ère ligne d’anti-EGFR et chez les patients sans mutation RAS/BRAF.  

Une nouvelle étude « proof of concept »

Cette étude de phase II monobras, multicentrique présentée à l’ESMO 2020 a évalué l’efficacité de l’association cetuximab-avelumab chez les patients atteints de cancer colorectal métastatiques prétraités.

Les critères d’inclusion sont les patients ayant un cancer colorectal métastatique de type RAS sauvage confirmé histologiquement, ayant obtenu une réponse partielle ou complète à une première ligne de chimiothérapie avec anti-EGFR puis une progression tumorale en seconde ligne de chimiothérapie et naïfs d’immunothérapie pouvaient être inclus.

Les patients ont reçu donc en troisième ligne de chimiothérapie associant l’avelumab 10mg/m2 toutes les 2 semaines au cetuximab 400mg/m2 puis 250mg/m2 toutes les 2 semaines jusqu’à progression tumorale selon les critères RECIST 1.1.

Le critères de jugement principal était la survie globale avec un objectif à 11 mois contre 8 mois selon les données publiées.

Des résultats intéressants selon le statut mutationnel

L’étude inclut 77 patients avec cancer colorectal métastatique de localisation colon gauche pour 61% d’entre eux, 33% ont reçu plus de 2 lignes antérieures de traitement, 71% de patients MSS.

Sur le critère principal, la survie globale est de 13,1 mois (90%, CI 8,1-18). La SSP est de 3,6 mois (95%, CI 3,2-4,1).

Une étude ancillaire réalisée à partir de l’ADNtc ne retrouvait aucune mutation RAS/BRAF détectable chez les patients répondeurs alors qu’une mutation était retrouvée chez 47% des patients avec une maladie stable et 53% des patients avec une maladie progressive.

Conclusion et perspectives

L’étude CAVE étudiant le rechallenge de l’association cétuximab-avelumab chez les patients avec un cancer colorectal métastatique RAS sauvage prétraités par anti-EGFR est positive avec une SG à 13,1 mois. Elle montre donc, comme l’étude cricket, des résultats intéressants du rechallenge par cétuximab-avélumab chez les patients ayant répondu aux anti-EGFR en 1ère ligne.

Cette étude confirme également l’intérêt de l’ADNtc pour décider du rechallenge. Comparativement aux résultats de l’étude cricket, l’intérêt de l’adjonction de l’avelumab à l’anti EGFR semble limité au vu du gain en survie globale peu importante (13,1 mois vs 12,5 mois dans l’étude cricket). L’absence de bénéfice est probablement en lien avec un nombre minoritaire (4%) de patients de statut MSI.

Des études complémentaires et comparatives sont donc nécessaires pour préciser la place éventuelle de cette nouvelle association dans le cancer colorectal métastatique RAS sauvage et le rôle de l’immunothérapie dans l’association en dehors des tumeurs MSI.