Rhumatisme psoriasique : un inhibiteur de TYK2 pourrait changer la donne

Les maladies inflammatoires auto-immunes telles que le rhumatisme psoriasique (PsA) et le psoriasis cutané représentent un défi thérapeutique important, avec encore assez peu de traitements par voie orale.

La TYK2 est une des quatre Janus kinases (JAKs) impliquées dans la voie de signalisation JAK-STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription). Cette voie est essentielle pour la transmission des signaux des cytokines de la surface cellulaire au noyau, où elles régulent l'expression des gènes. Les cytokines qui utilisent TYK2 pour transmettre leurs signaux incluent l'interféron alpha (IFN-α), l'interleukine-12 (IL-12) et l'interleukine-23 (IL-23), qui sont toutes impliquées dans la pathogénèse des maladies inflammatoires auto-immunes telles que le psoriasis et l'arthrite psoriasique.

Le TAK-279, un inhibiteur allostérique oral, hautement sélectif et puissant de TYK2, a montré des résultats cliniquement prometteurs chez des patients atteints de psoriasis modéré à sévère avec un profil de sécurité correct lors d'une étude de phase 2b présenté au congrès 2024 de l’American Academy of Dermatology. Les résultats présentés au congrès 2024 de l’EULAR concernent l'efficacité et la sécurité du TAK-279 chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique actif après 12 semaines de traitement.

Une étude de phase 2b randomisée versus placebo

L'étude de phase 2b, randomisée, multicentrique, en double aveugle versus placebo (NCT05153148) a été menée dans 45 centres en Amérique du Nord et en Europe. Les patients admissibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avec des symptômes de rhumatisme psoriasique depuis au moins 6 mois avant le diagnostic et répondaient aux critères de classification du rhumatisme psoriasique.

Les participants, ayant au moins 3 articulations douloureuses et 3 articulations gonflées malgré des traitements antérieurs (AINS, DMARD ou biologiques), ont été randomisés pour recevoir TAK-279 (5 mg, 15 mg, 30 mg) ou un placebo, une fois par jour pendant 12 semaines. L'objectif principal était d'évaluer la réponse ACR 20 à la semaine 12. Les critères secondaires incluaient les réponses ACR 50, ACR 70, PASI 75 (chez les patients avec ≥ 3 % de BSA), le changement par rapport à la base dans les TJC/SJC, l'évaluation globale du médecin (PhGA) de la PsA, et la sécurité.

Plus de 50% des patients sous TAK-279 (15 mg, 30 mg) à ACR20 à S12

Sur les 290 patients randomisés, 245 ont terminé les 12 semaines de traitement. Les caractéristiques initiales étaient comparables entre les groupes, à l'exception d'un TJC moyen inférieur dans le groupe TAK-279 30 mg.

À la semaine 12, une proportion significativement plus élevée de patients des groupes TAK-279 15 mg et 30 mg a atteint l'ACR 20 par rapport à 1/3 sous placebo (53,3 % et 54,2 % contre 29,2 %, p = 0,002). Des taux de réponse ACR 50 et PASI 75 plus élevés ont également été observés dans ces groupes. Les améliorations du TJC/SJC et du PhGA étaient supérieures avec les doses de 15 mg et 30 mg comparées au placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents étaient une rhinopharyngite, des infections des voies respiratoires supérieures, des céphalées et les éruptions cutanées, sans différences significatives dans les événements indésirables graves entre les groupes.

La faisabilité des inhibiteurs de TYK2 démontrée

Les inhibiteurs de JAK (JAKis) sont des molécules qui bloquent l'activité des kinases JAK1, JAK2, JAK3 (et parfois TYK2), réduisant ainsi la signalisation des cytokines impliquées dans l'inflammation et l'auto-immunité. Cependant, les inhibiteurs de JAK non sélectifs peuvent entraîner des effets secondaires, en particulier infectieux, en raison de leur action sur plusieurs voies de signalisation.

Les inhibiteurs de TYK2, comme le TAK-279, sont conçus pour être plus sélectifs, ciblant spécifiquement la kinase TYK2. Cette sélectivité offre un potentiel thérapeutique avec un profil de sécurité amélioré, car elle minimise l'interférence avec les autres voies JAK qui sont essentielles pour des fonctions biologiques normales. Par exemple, le blocage sélectif de TYK2 permet de moduler les réponses inflammatoires spécifiques tout en réduisant le risque d'infections ou de problèmes hématopoïétiques associés à l'inhibition de JAK1 ou JAK2.

Le TAK-279 a été bien toléré et a montré une efficacité supérieure dose-dépendante par rapport au placebo après 12 semaines de traitement chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique actif. Son profil de sécurité est cohérent avec celui observé dans l'étude de phase 2b sur le psoriasis, positionnant TAK-279 comme un candidat prometteur pour le rhumatisme psoriasique.