Cancer gynécologique à cellules claire en rechute : résultats encourageants de l’essai LARA

Le carcinome gynécologique à cellules claires (CCGC) constitue un sous-type histologique rare et agressif des cancers gynécologiques, principalement d’origine ovarienne. Il se caractérise par une résistance marquée aux chimiothérapies conventionnelles, et les options thérapeutiques en situation de rechute demeurent limitées. Les essais évaluant l’immunothérapie en monothérapie ont montré une activité modeste dans cette population, majoritairement composée de tumeurs pMMR/MSS et à faible charge mutationnelle. Néanmoins, des données précliniques et cliniques soutiennent un rationnel solide en faveur de l’association de l’immunothérapie à un traitement anti-angiogénique, reposant sur l’activation des voies de l’hypoxie et de l’angiogenèse (HIF-1α, VEGF) dans ces tumeurs, contribuant à un microenvironnement tumoral immunosuppressif. L’essai LARA a ainsi évalué l’efficacité et la tolérance de l’association pembrolizumab–lenvatinib chez des patientes atteintes de CCGC en rechute.

 

Une cohorte asiatique lourdement prétraitée

L’essai LARA est une étude multicentrique, ouverte, de phase II, non randomisée, menée à Singapour et en Corée du Sud. Les patientes incluses présentaient un CCGC confirmé histologiquement, en progression après au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine, et sans exposition préalable aux inhibiteurs de checkpoint immunitaire. Vingt-sept patientes ont reçu le traitement associant pembrolizumab (200 mg IV toutes les 3 semaines) et lenvatinib (20 mg per os une fois par jour), dont 25 étaient évaluables pour le critère principal, à savoir le taux de réponse objective à 24 semaines. L’âge médian était de 52 ans, 89 % des patientes présentaient un carcinome ovarien et 11 % un carcinome endométrial. La majorité avait reçu au moins deux lignes de traitement antérieures, 63 % avaient déjà été exposées à une thérapie anti-angiogénique et 59 % présentaient une rechute précoce (< 6 mois après une chimiothérapie à base de platine). Toutes les tumeurs étaient pMMR/MSS, avec une expression de PD-L1 majoritairement négative (85 % avec un CPS égal à 0).

 

Une activité clinique significative malgré l’absence de biomarqueurs prédictifs classiques

Parmi les 25 patientes évaluables, le taux de réponse objective (TRO) à 24 semaines était de 40 % (IC 95 % : 21–61), l’ensemble des réponses étant partielles. Une stabilité tumorale a été observée chez 40 % des patientes, conduisant à un taux de bénéfice clinique de 84 % (IC 95 % : 64–96). En analyse post-hoc incluant l’ensemble du suivi, le TRO atteignait 44 %, certaines réponses survenant tardivement, au-delà de 24 semaines. La médiane de SSP était de 6,4 mois (IC 95 % : 3,4–9,5), avec un taux de SSP à 24 semaines de 53 %. La médiane de survie globale était de 15,6 mois. Une activité cliniquement pertinente était également observée chez les patientes prétraitées par anti-angiogéniques, avec un TRO de 47 %.

Aucun nouveau signal de tolérance n’a été identifié, bien que des effets indésirables liés au traitement aient été fréquents (93 % tous grades ; 52 % de grade 3–4), principalement pour les grade 3-4, l’hypertension, la cytolyse hépatique et la thrombopénie. Trois patientes (11 %) ont présenté des événements indésirables graves d’origine immunitaire (deux hépatites immunomédiées et une insuffisance corticotrope). Ces événements étaient généralement gérables par adaptation thérapeutique, avec des réductions fréquentes de dose de lenvatinib, sans impact apparent sur l’efficacité.

 

Vers une redéfinition des standards 

L’association pembrolizumab–lenvatinib démontre une activité antitumorale cliniquement significative dans les carcinomes gynécologiques à cellules claires en rechute, particulièrement encourageante compte tenu du profil défavorable des patientes incluses. La majorité présentait en effet une progression après un traitement anti-angiogénique antérieur, une résistance à la chimiothérapie à base de platine avec un intervalle sans traitement court (< 6 mois), et toutes étaient pMMR.

Ces résultats renforcent le rationnel du double blocage PD-1/VEGF dans ce sous-type rare et difficile à traiter, avec un profil de tolérance globalement gérable, et justifient pleinement la réalisation d’essais randomisés comparatifs versus la chimiothérapie standard. Des études translationnelles complémentaires seront nécessaires afin d’identifier des biomarqueurs prédictifs et d’affiner la sélection des patientes susceptibles de bénéficier de cette stratégie.