Cancers œsogastriques : la claudine18.2 en 1ère ligne

La claudine18.2 est une protéine des jonctions serrées de l’épithélium gastrique. Cette protéine est exposée à la surface des cellules cancéreuses œsogastriques. Le zolbetuximab est un anticorps anti-claudine18.2, induisant une réaction d’ADCC.

Dans l’étude de phase III SPOTLIGHT présentée à l’ASCO GI, les patients avec un cancer gastrique ou de la jonction œsogastrique métastatique, naïf de traitement, HER2^neg et claudine18.2^pos (marquage modéré à fort d’au moins 75% des cellules tumorales), étaient traités par FOLFOX6m, toutes les 2 semaines (arrêt de l’oxaliplatine après 8 cycles) plus zolbetuximab ou plus placebo toutes les 3 semaines. L’objectif principal de l’étude était la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS) étant un critère de jugement secondaire.

Une étude positive sur la PFS et l’OS

Dans cette étude, 565 patients ont été randomisés : 69% étaient non-asiatiques, 30% avaient eu une gastrectomie antérieurement, 23% correspondaient à des cancers de la jonction œsogastrique, et 35% étaient de type diffus. La PFS est significativement améliorée (HR 0,75 ; p=0,0066) quels que soient les sous-groupes, avec une médiane passant de 8,67 à 10,61 mois. L’OS est également améliorée (HR 0,75, p=0,0053) avec une médiane passant de 15,5 à 18,2 mois, et un taux de survie globale à 24 mois augmenté de 28% à 39%.

Le taux de réponse objective n’est pas modifié par l’ajout du zolbetuximab (62,7% dans le bras contrôle, 60,7% dans le bras expérimental). Par ailleurs, le profil de tolérance était équivalent dans les 2 bras, mises à part les nausées et les vomissements, plus fréquemment observées avec le zolbetuximab (81% et 65% contre 60% et 35%) et plus fréquemment de grade 3 ou 4 (16% et 16% contre 7 % et 6 %).

Un nouveau standard de prise en charge

La combinaison du zolbetuximab au FOLFOX6m représente donc un nouveau standard de prise en charge. Le principal point de vigilance concernant la tolérance reposait sur les nausées et vomissements, qui semblaient néanmoins rapidement gérées, dès le 2^ème ou 3^ème cycle de traitement.

On peut noter également le bon pronostic du groupe contrôle dans cette étude. Cela pourrait s’expliquer par un meilleur pronostic des patients avec une tumeur claudine18.2^pos, et/ou par le caractère sélectionné des patients dans cette étude (un tiers de maladies initialement localisées). A noter que 13 % des tumeurs avaient un CPS PDL1 supérieur à 5, situation pour laquelle une combinaison par FOLFOX6m et nivolumab est également un standard de pris en charge.

Des résultats attendus

Pour le moment, il n’y a pas de données permettant de privilégier un traitement plutôt que l’autre. A ce sujet, les résultats de l’étude de phase III, GLOW, évaluant le zolbetuximab au CAPOX sont particulièrement attendus. En effet, le schéma de cette association serait plus simple pour les patients puisque le zolbetuximab a été développé avec des perfusions toutes les 3 semaines.

La claudine18.2 représente donc un nouveau biomarqueur prédictif pour les cancers œsogastriques métastatiques. Il va être essentiel d’implémenter correctement la technique diagnostique (l’immunohistochimie) de manière standardisée et reproductible, et attendre l’obtention des AMM pour cette nouvelle thérapies ciblées.