CCRm RAS & BRAFwt : verdict sur le choix doublet ou triplet de chimiothérapie + panitumumab en 1ère ligne

Depuis près de 15 ans, la meilleure définition du profil de biologie moléculaire des CCRm, l’avènement des thérapies ciblées et, plus récemment, de l’immunothérapie ont permis de révolutionner leur pronostic.

Dans le cadre du CCRm sans instabilité des microsatellites (MSS), RAS et BRAF wt, la thérapie ciblée de choix en L1 est un traitement anti-EGFR (panitumumab ou cetuximab), associée à une chimiothérapie.  Alors qu’un bénéfice significatif de SG a été mis en évidence pour le triplet vs. doublet de chimiothérapie associé au bévacizumab (anti-angiogénique), cela n’avait pas été démontré en cas d’association avec une thérapie ciblée anti-EGFR.

L'étude TRIPLETE

Ainsi, l’étude italienne multicentrique de phase III TRIPLETE a étudié cette question et a comparé en L1 du CCRm non résécable RAS et BRAF wt les traitements mFOLFOXIRI plus panitumumab vs. FOLFOX plus panitumumab (randomisation 1:1). Ont été inclus des patients âgés de 18 à 75 ans, ECOG PS ≤ 2 (ECOG PS 0 si âge compris entre 71-75 ans). L’objectif principal était l’évaluation du TRO qui s’est avéré être équivalent dans les 2 groupes (75% ; ASCO 2022). Les objectifs secondaires principaux étaient la SSP (12,5 mois dans les 2 bras ; ASCO 2022) et la SG.

Au total, 435 patients ont été inclus : 218 ont reçu un traitement par mFOLFOXIRI plus panitumumab et 217 du FOLFOX plus panitumumab. L’âge médian à l’inclusion était de 59 ans, et 63% des patients étaient des hommes. La majorité (88%) présentaient des métastases synchrones au diagnostic, de localisation hépatique uniquement chez 40% d’entre eux. Les tumeurs primitives, réséquées dans la moitié des cas, étaient principalement latéralisées à gauche (88%). Les critères de stratification étaient l’état général (ECOG PS 0-1 vs. 2), la latéralité de la tumeur primitive et la présence de métastases hépatiques exclusives vs. multi sites.

Résultats

Après un suivi médian de 60,2 mois, les résultats de SG, non connus jusqu’alors, ont été présentés au congrès de l’ASCO 2025. Un gain significatif a été observé en faveur du traitement par triplet de chimiothérapie, avec une médiane de SG à 41,4 mois vs. 33,3 mois (HR 0,79 ; p = 0,049). Ce bénéfice a été observé dans tous les sous-groupes de patients (âge, sexe, ECOG PS, sites métastatiques, métastases synchrones vs. métachrones). A la première progression observée, dans chacun des bras, 16% de patients ont reçu un traitement à visée curative (chirurgie, thermoablation). Au décours, le taux de patients qui a pu recevoir des lignes de traitements ultérieurs était identique entre les 2 groupes (L2 = 70%, L3 = 50 %), de même que les stratégies thérapeutiques utilisées.

Discussion et conclusions

Alors que l’association mFOLFOXIRI plus panitumumab avait été délaissée au profit du FOLFOX plus panitumumab à la suite de la communication des résultats de l’étude TRIPLETE en 2022 avec un TRO et une SSP identiques entre les 2 bras, voilà que les résultats rapportés de la SG ont surpris un grand nombre !

En effet, de manière inattendue, une différence assez marquée en SG est observée entre les 2 bras, avec un différentiel de près de 8 mois, sans explication évidente. En effet, les 2 groupes de patients étaient comparables, le TRO en L1 était similaire, de même que les stratégies ultérieures, qu’elles soient réalisées à visée curative ou non.

Dans ce contexte, et en L1 des CCRm, MSS, RAS et BRAF wt, la stratégie par mFOLFOXIRI plus panitumumab doit être reconsidérée comme une option thérapeutique à part entière. Cette stratégie devra cependant être réservée à une population de patients sélectionnés (ECOG PS 0-1) en raison d’un profil de toxicité plus marqué comparativement au FOLFOX plus panitumumab. Non représentés lors de cette édition 2025 de l’ASCO, nous rappelons que les effets secondaires principaux de grade ≥ 3 liés au triplet plus panitumumab étaient la diarrhée (23% vs. 7%), la neutropénie (32% vs. 20%), dont fébrile (6% vs. 3%) et l’asthénie (7% vs. 2%). Les résultats futurs d’analyses ancillaires nous permettront peut-être de comprendre la raison d’une telle différence en SG.