Cancer colorectal métastatique BRAF V600E muté : mise à jour de l'essai BREAKWATER

Les cancers colorectaux métastatiques (CCRm) BRAF V600E mutés représentent 10 % des CCRm. Plusieurs essais ont montré l’efficacité de la combinaison encorafénib et cétuximab (EC), notamment l’essai de phase III BEACON en 2^ème ligne et plus (2). En 1^ère ligne de traitement des (CCRm) BRAF V600E mutés le standard est actuellement une bi ou tri-chimiothérapie plus anti-angiogénique (bévacizumab).

L’essai de phase III BREAKWATER a comparé la combinaison chimiothérapie (FOLFOX) plus EC versus EC versus traitement standard (SOC, chimiothérapie seule ou combinée au bévacizumab) en 1^ère ligne de traitement des CCRm BRAF V600E mutés. Le critère de jugement principal était composite avec le taux de réponse en relecture centralisée (ORR BICR) et la survie sans progression (SSP) du bras EC+FOLFOX versus SOC. Le bras EC a été stoppé prématurément après amendement.

Les patients devaient avoir un statut OMS 0 ou 1, être naïfs de traitement pour la maladie métastatique qui devait être considérée comme non résécable et mesurable selon RECIST 1.1 et la tumeur devait avoir un statut pMMR/MSS (microsatellite stable).

Un gain en taux de réponse de 30 %

Au total, 479 patients ont été inclus et randomisés (EC+FOLFOX: n = 236 ; SOC ; n = 243). Les caractéristiques étaient homogènes entre les 2 groupes, avec un âge médian de 61 ans, 51 % d’hommes et 54 % de statut OMS 0.

Les résultats de la première analyse intermédiaire à 110 avaient déjà montré une augmentation de l’ORR BICR (3). Les résultats actualisés montrent un taux de réponse objective passant de 37,4 % dans le bras SOC à 65,7 % dans le bras EC+FOLFOX. Les taux de réponse étaient en faveur du bras EC+FOLFOX dans tous les sous-groupes. La durée médiane de réponse étaient de 13,9 mois dont 34,8 % de patients avec une durée de réponse de plus de 12 mois.

Un doublement de la survie avec l’encorafénib et cétuximab !

La SSP était de 7,1 mois dans le bras chimiothérapie versus 12,8 mois pour le bras EC+FOLFOX (HR = 0,53 ; IC 95 % : 0,41 – 0,68 ; p < 0,001). Le gain en SSP était retrouvé dans tous les sous-groupes de patients, notamment quel que soit l’indice de performance OMS et la localisation tumorale. Les données de survie globale étaient également très en faveur du bras EC+FOLFOX (30,3 mois versus 15,1 mois, HR = 0,49 ; IC 95 % : 0,38 – 0,63 ; p < 0,001), avec un bénéfice retrouvé dans tous les sous-groupes.

La tolérance de la combinaison EC+FOLFOX était acceptable mais les effets secondaires étaient plus importants qu’avec la chimiothérapie seule (effets secondaires grade 3 et plus EC+FOLFOX : 81,5 % versus SOC : 66,8 %) notamment en termes de d’anémie (15,1 vs 3,9 %), de neuropathie (6,9 % vs 3,5 %) et de neutropénie (15,1 vs 10,0 %).
 

Perspectives

Cette étude de phase III montre un gain significatif du bras EC+FOLFOX versus chimiothérapie standard en taux de réponse objective, SSP et SG dans les CCRm BRAF V600E mutés. Ce gain est observé dans l’ensemble des sous-groupes de patients. Le doublement de la survie fait que le pronostic des CCRm BRAF V600E mutés devient le même que les CCRm BRAF sauvage. La tolérance de la combinaison EC+FOLFOX est acceptable avec néanmoins une majoration de la toxicité hématologique et de la neuropathie. Compte tenu de l’ampleur du gain en survie, l’association EC + mFOLFOX6 représente dès à présent le nouveau standard de traitement de L1 des CCRm BRAF V600E mutés.