Adénocarcinomes œsogastriques : FGFR2 une nouvelle cible thérapeutique

Une surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2) est observée dans 3 à 61% des adénocarcinomes gastriques et de la jonction oeso-gastrique (JOG), selon le stade et la méthode de détection utilisée. Elle est plus fréquente dans les stades avancés et associée à un mauvais pronostic.

Le bemarituzumab est anticorps monoclonal humanisé anti-FGFR2 qui a montré des résultats prometteurs en monothérapie dans les adénocarcinomes gastriques résistants à la chimiothérapie. L’étude FIGHT évaluait le bemarituzumab en combinaison avec une chimiothérapie par FOLFOX versus placebo plus FOLFOX en 1^ère ligne de traitement dans les adénocarcinomes gastrique et de la JOG avancés.

Des résultats prometteurs

Sur les 910 tumeurs analysées 275 étaient FGFR2 positives (30,2%) et 155 patients ont été inclus (78 dans le bras FOLFOX plus placebo et 78 dans le bras FOLFOX plus bemarituzumab). Le statut FGFR2 était déterminé en IHC (surexpression si 2+/3+) ou sur ADN tumoral circulant (amplification). Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP). On observe un allongement significatif de la médiane SSP de 9,5 mois (IC95% 7,3-12,9) avec le FOLFOX plus bemarituzumab versus 7,4 mois (IC95% 5,8-8,4) avec le FOLFOX plus placebo (HR=0,68 (0,44-1,04) ; p=0,0727) (Figure 1).

Figure 1. Survie sans progression et survie globale

La survie globale (SG) est non atteinte avec FOLFOX plus bemarituzumab (13,8-non atteint) versus 12,9 mois avec FOLFOX plus placebo (9,1-15,0) (HR=0,58 (0,35-0,95); p=0,0268)). Le gain en SSP et SG est plus important si le pourcentage de cellules surexprimant FGFR2 est élevé. Le taux de réponse est de 47% avec le FOLFOX plus bemarituzumab versus 33% avec FOLFOX plus placebo et la durée de réponse médiane avec le FOLFOX plus bemarituzumab atteint 12,2 mois (versus 7,1 mois). En termes de tolérance le traitement par FOLFOX plus bemarituzumab induit plus de stomatites (9,2% versus 1,3% de grades ≥3) et d’effets secondaires ophtalmologiques, notamment sécheresse oculaire et kératites (23,7% versus 0% de grades ≥3). Les kératites sont prolongées dans le temps (40% non résolue à la date de point de l’étude) et conduisent à 23,6% d’arrêt de traitement.
 

Conclusion et perspectives

Les résultats d’efficacité de la combinaison FOLFOX plus bemarituzumab dans les adénocarcinomes gastriques et de la JOG avancés FGFR2 positif sont intéressants mais la toxicité ophtalmologique parait limitante. Un essai de phase III randomisé est prévu. Le FOLFOX ne restera probablement pas le standard de 1^ère ligne. En effet, la combinaison FOLFOX plus Nivolumab (anti-PD1) a démontré son efficacité avec une tolérance acceptable dans l’essai de phase III CheckMate 649 et une AMM européenne a été demandée. De plus, l’essai GASTFOX évalue actuellement en phase III la combinaison TFOX versus FOLFOX.

L’enjeu est donc maintenant un démembrement des adénocarcinomes gastriques pour les traiter en 1^ère ligne soit avec de la chimiothérapie plus immunothérapie (si surexpression de PD-L1, instabilité microsatellitaire, mutation POLE et/ou statut EBV positif) soit avec de la chimiothérapie plus immunothérapie (anomalie moléculaire/surexpression « targetable ») soit de la tri-chimiothérapie en l’absence de biomarqueur positif (TFOX).