CAR-T cells : meilleure maîtrise de leur toxicité sans perte d’efficacité

Une équipe de chercheurs sino-américaine a créé une nouvelle molécule de CAR (chimeric antigen receptors) sur des lymphocytes CAR-T anti-CD19 qui est tout aussi efficace pour tuer les cellules lymphomateuses, mais qui agit plus lentement et avec moins de toxicité. Dans cette version améliorée, les chercheurs ont modifié la séquence et la forme des molécules CAR.

Au final, les lymphocytes CAR-T prolifèrent plus lentement mais tuent les cellules cancéreuses tout en produisant moins de cytokines, ce qui donne également au corps du patient plus de temps pour éliminer l'excès de cytokines libérées dans le sang. L’étude est publiée dans Nature Medicine.

Une modification des CAR-T cells

Les traitements à base de CAR-T cells anti-CD19 peuvent être à l’origine d’un grave syndrome de libération de cytokines avec une neurotoxicité fréquente, ce qui entrave l'élargissement de leur application thérapeutique.

Une équipe de chercheurs sino-américains a créé un nouveau type de CAR-T cells anti-CD19 (CD19-BBz(86)) produisant des niveaux plus faibles de cytokines. Cette nouvelle molécule produit également des niveaux plus élevés de molécules anti-apoptotiques qui prolifèrent plus lentement, même si elles conservent une activité cytolytique puissante.

Une étude prometteuse

Dans une étude de phase 1 utilisant ce nouveau lymphocyte CAR-T anti-CD19 (CD19-BBz(86)) chez des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B, une rémission complète est observée chez 6 des 11 patients (54,5 %) qui qui ont reçu chacun une dose de 2 × 10⁸ à 4 × 10⁸ de ces nouvelles cellules CAR-T anti-CD19 (CD19-BBz(86)). Bien que l'étude ait été conçue pour examiner l'innocuité, et non l'efficacité, six des onze participants ayant reçu une dose couramment utilisée sont donc en rémission complète.

Parallèlement, aucune toxicité neurologique ou syndrome de libération de cytokines supérieure au grade 1 n’a été observée chez les 25 patients traités. Aucune élévation significative des taux sériques de cytokines après perfusion de CAR-T cells n'a été détectée chez les patients traités, y compris ceux qui ont obtenu une rémission complète. Les lymphocytes CAR-T anti-CD19-BBz(86) ont proliféré et se sont différenciés en cellules mémoire in vivo.

La révolution des CAR-T cells

Le traitement par CAR-T cells consiste à prélever des lymphocytes T dans le sang d'un patient, puis à les modifier en laboratoire pour qu’ils se mettent à exprimer des récepteurs d'antigènes chimériques (RAC) sur leur surface cellulaire, un anti-CD19 dans le cas présent.

Les lymphocytes T modifiés sont ensuite multipliés en culture puis réinjectés au patient. Avec leur nouveau récepteur chimérique, ces cellules sont capables de reconnaître les cellules cancéreuses, de s'y fixer et de les détruire de façon beaucoup plus efficace qu’un simple anticorps monoclonal.

Un traitement radical

Approuvé récemment par la FDA aux États-Unis et l’EMEA en Europe, les CAR-T cells sont une véritable révolution pour les personnes atteintes de formes résistantes de leucémies, de lymphomes et de certains cancers, apportant des rémissions durables à des personnes en train de mourir.

L'inconvénient est que ce traitement entraîne souvent de graves effets indésirables qui surviennent lorsque les lymphocytes CAR-T prolifèrent rapidement et libèrent un flot de substances appelées cytokines. Le grave syndrome de libération de cytokines peut entraîner des lésions sur plusieurs organes et un œdème cérébral faisant courir un risque vital.

Ainsi, le traitement avec ces nouvelles cellules CAR-T anti-CD19-BBz(86) produit une réponse puissante et durable contre le lymphome B sans causer de neurotoxicité ou de syndrome de libération de cytokines sévère, ce qui représente un progrès notable.

La prochaine étape consiste à effectuer une phase II multicentrique pour tester l'innocuité et l'efficacité chez un plus grand groupe de patients.