Carcinome épidermoïde de l'oesophage métastique : l'ajout d'un anti-VEGF a-t-il un intérêt ?

Le carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) est le cancer de l’œsophage le plus fréquent (87%). En France, on note environ 5 445 cas annuels (rapport INCa 2018), dont 3 200 (60 %) correspondent à des CEO. En raison d’un diagnostic souvent tardif et d’un terrain défavorable (comorbidités fréquentes, dénutrition), le pronostic des CEO reste sombre. On estime que près de 40 % des cancers de l’œsophage présentent des métastases (CEOm) au diagnostic et environ 30 % ont une extension ganglionnaire.

Dans les pays occidentaux, les médianes de survie globale (SG) à 5 ans avec extension ganglionnaire régionale et métastases à distance au diagnostic sont de 25 % et de 5 %, respectivement. Le traitement de première ligne (L1) des CEOm est l’association d’une chimiothérapie +/- une immunothérapie anti-PD(L)1, en fonction des résultats des scores CPS (combined positive score, si ≥ 10) et/ou TPS (tumor proportion score, si ≥ 1). Bien que la survie des patients se soit améliorée grâce aux immunothérapies, les médianes de SG restent < 18 mois.

Ainsi, identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques en L1 du CEOm est une priorité.

L’association de traitements anti-PD(L)1 et anti-VEGF a démontré des résultats d’efficacité intéressants dans plusieurs localisations tumorales. De ce fait, évaluer cette stratégie en L1 du CEOm s’avère pertinente : elle est à l’étude dans l’essai LEAP-014 dont des résultats d’analyses intermédiaires (partie 2) ont été présentés au congrès de l’ESMO 2025.

LEAP-014

LEAP-014 était un essai de phase III, international, qui, après une étude de safety run-in (partie 2, n = 12), comparait avec une randomisation (1:1) l’association :

• Bras Expérimental : chimiothérapie, pembrolizumab et lenvatinib
  Phase d’induction = lenvatinib 8 mg/j + pembrolizumab 400 mg/6 semaines x 2 + chimiothérapie [cisplatine et 5FU toutes les 3 semaines x 4] ou [mFOLFOX6 toutes les 2 semaines x 6] ou [paclitaxel et cisplatine toutes les 3 semaines x 4 en Asie de l'Est, à l'exception du Japon] pendant 12 semaines, suivie d'une phase de consolidation avec lenvatinib 20 mg/j par jour + pembrolizumab 400 mg/6 semaines pour un maximum de 16 doses

 

• Bras standard : pembrolizumab + chimiothérapie.

 

Une stratification sur le statut PD-L1 (CPS de PD-L1 < vs. ≥ 10), l’origine géographique (Asie de l’Est vs. Amérique et Europe) et le type de chimiothérapie a été réalisée. Les patients éligibles devaient être âgés de ≥ 18 ans, ECOG PS 0-1, avoir un CEOm ou localement avancé non résécable et être naïfs de tout traitement.

Le critère d'évaluation principal était la SG. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO), la durée de réponse (DR) et la tolérance des traitements.

 

Résultats

Au total, 850 patients ont été inclus : 423 dans le bras expérimental, 427 dans le bras standard. Les 2 groupes de patients étaient comparables, avec une population majoritairement asiatique (67 %), masculine (78 %) et ECOG PS 1 (60 %). Les tumeurs étaient principalement de stade IVb (99 %) et de score CPS de PD-L1 ≥ 1 ou ≥ 10 dans 94 % et 65 % des cas, respectivement. Les traitements de chimiothérapie étaient principalement le mFOLFOX6 (65 %) et l’association cisplatine plus 5FU.

Les résultats de la seconde analyse intermédiaire (partie 2) ont été communiqués lors du congrès de l’ESMO 2025. L’étude LEAP-014 est négative pour son objectif principal, avec une médiane de SG de 17,6 mois dans le bras expérimental vs. 15,5 mois (HR 0,92 ; [IC95 % 0,77-1,10], p = 0,1852). De même, il n’y avait pas de différence en SG dans le sous-groupe de patients avec score CPS de PD-L1 ≥ 10 (18,0 mois vs. 15,8 mois, HR 0,89).

La médiane de la SSP était de 7,2 mois dans le bras expérimental vs. 6,9 mois (HR 0,89 ; [IC95 % 0,75-1,04 ; p nominal = 0,0753). Le TRO était de 62 % vs. 55 %, avec une médiane de DR de 8,1 mois vs. 6,8 mois.

LEAP-014 étant négative pour son objectif principal, la SSP et le TRO n'ont pas été testés pour leur signification statistique.

La tolérance des traitements était correcte et similaire dans les 2 groupes, sans signal de toxicité nouveau.  Le taux d’événements indésirables de grade ≥ 3 était identique dans les 2 groupes (80 %).

 

Discussion et conclusion

L’association chimiothérapie, anti-PD1 et anti-VEGF était pertinente à évaluer mais n’a malheureusement pas démontré de bénéfice significatif en SG en L1 du CEOm, quel que soit le score CPS de PD-L1. Contrairement à d’autres localisations tumorales (carcinome rénal ou de l’endomètre MSS), l’association anti-PD(L)1 et anti-VEGF ne produit pas d’effet synergique pour le CEOm.

En raison de leur pronostic sombre et de la nécessité à identifier de nouvelles cibles/stratégies thérapeutiques, inclure les patients atteints de CEOm dans des essais thérapeutiques reste une nécessité.