Athérosclérose et prévention primaire : un anti-PCSK9 réduit le risque d’infarctus et d’AVC

L’inhibition de PCSK9 par l’evolocumab diminue les événements cardiovasculaires majeurs chez des patients à haut risque mais sans infarctus ni AVC préalables (prévention primaire). Elle ouvre la voie à une intensification plus précoce de la stratégie de réduction du LDL-cholestérol chez les patients avec athérosclérose et à très haut risque.

Le LDL-cholestérol est un facteur de risque cardiovasculaire clé modifiable, et la réduction des lipoprotéines athérogènes est devenue un pilier de la prévention primaire et secondaire. Les inhibiteurs de PCSK9 ont déjà démontré leur efficacité en prévention secondaire chez des patients avec antécédent d’infarctus, d’AVC ou d’artériopathie périphérique, mais leur intérêt avant tout événement ischémique restait mal documenté.

L’essai VESALIUS-CV (Effect of Evolocumab in Patients at High Cardiovascular Risk without Prior Myocardial Infarction or Stroke), dont les résultats sont publiés dans le New England Journal of Medicine, a spécifiquement inclus 12 257 patients avec une athérosclérose documentée ou un diabète à haut risque, avec un LDL-C ≥ 90 mg/dL malgré un traitement hypolipémiant, mais sans infarctus ni AVC préalables.

Randomisés evolocumab 140 mg toutes les deux semaines versus placebo en add-on, ces patients ont été suivis pendant une médiane de 4,6 ans. L’evolocumab réduit de 25 % le risque de MACE à 3 critères (décès coronarien, infarctus, AVC ischémique), avec une incidence estimée à 5 ans de 6,2 % sous evolocumab contre 8,0 % sous placebo (HR 0,75 ; IC à 95 % 0,65–0,86 ; p < 0,001).

Des bénéfices cohérents, sans signal de tolérance défavorable

Le critère principal élargi, incluant en plus les revascularisations artérielles ischémiques (MACE à 4 critères), est lui aussi significativement réduit : 13,4 % à 5 ans sous evolocumab contre 16,2 % sous placebo (HR 0,81 ; IC à 95 % 0,73–0,89 ; p < 0,001). Dans un sous-groupe avec suivi lipidique détaillé, le LDL-C médian à 48 semaines atteint 45 mg/dL sous evolocumab versus 109 mg/dL sous placebo, illustrant un abaissement marqué et durable du LDL-C.

Le bénéfice clinique se manifeste dans un contexte à très haut risque cardiométabolique, avec un âge médian de 66 ans, 43 % de femmes, un IMC médian de 30 kg/m² et près de 90 % d’hypertendus. Malgré ces profils lourds, aucun excès d’événements indésirables graves, ni de signal spécifique de tolérance, n’a été observé entre les groupes. Les données suggèrent également une tendance, non significative dans le schéma d’analyse hiérarchique, à une baisse de la mortalité totale en faveur de l’evolocumab.

Une méthodologie robuste mais une optimisation encore perfectible

VESALIUS-CV est un essai international, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo. La population, recrutée dans de nombreux centres, regroupait environ deux tiers de patients avec athérosclérose et un tiers avec diabète à haut risque, reflétant assez fidèlement la réalité des patients à très haut risque, vus en pratique. Toutefois, 93 % des participants étaient blancs, et la prise en charge de base restait imparfaitement optimisée : 68 % seulement recevaient une statine de haute intensité, à peine 20 % de l’ézétimibe, et moins de 15 % des antidiabétiques cardioprotecteurs de type agonistes du GLP-1 ou inhibiteurs de SGLT2. La généralisabilité aux systèmes de soins où la stratégie de fond est plus agressive doit donc être interprétée avec prudence.

Selon un éditorial associé, ces données soutiennent l’introduction plus précoce d’un inhibiteur de PCSK9 en association au traitement standard chez les patients avec athérosclérose ou diabète à haut risque dont le LDL-C reste insuffisamment contrôlé malgré statine à forte intensité et, idéalement, ézétimibe. Les futures études devront préciser la place exacte de l’evolocumab dans des stratégies déjà optimisées et déterminer quels sous-profils tirent le plus grand bénéfice d’une telle intensification.