Une thérapie par édition de gène, basée sur Crispr-Cas9 ("ciseaux génétiques"), en dose unique serait capable de transformer définitivement la vie de personnes souffrant d'un angiœdème héréditaire avec une quasi disparition des crises et sans intolérance particulière.

L'angiœdème héréditaire est une maladie génétique rare qui entraîne des crises d’œdème cutanés ou muqueux avec gonflements douloureux, graves et imprévisibles, qui peuvent mettre la vie en danger et restreindre les activités normales. L’angiœdème héréditaire résulte d’un déficit hétérozygote du C1-inhibiteur avec une production locale mal contrôlée de la bradykinine. Comme il est souvent mal diagnostiqué, de nombreux patients subissent des traitements inutiles et des procédures invasives.

Dans un essai phase 1-2 mené sur 10 patients atteints d'angiœdème héréditaire, publié dans le New England Journal of Medicine, les crises d'angiœdème ont été réduits de 95% dans ce petit groupe de patients originaires du Royaume-Uni, de Nouvelle-Zélande et des Pays-Bas, auxquels on a administré une seule perfusion (ciblant les cellules du foie) pour réduire la capacité du gène KLKB1 à produire de la prékallikréine plasmatique en excès.

Un seul des patients a continué à avoir des symptômes, qui n'étaient que mineurs.

Une étude phase 1-2 dose-ranging

Dans cette essai dose-ranging de la partie 1 d'un essai combiné de phase 1-2 de NTLA-2002 chez des adultes souffrant d'angiœdème héréditaire, une dose unique de 25 mg, 50 mg ou 75 mg de la thérapie par édition de gène NTLA-2002 a été administrée.

Trois patients ont reçu 25 mg de NTLA-2002, quatre ont reçu 50 mg et trois ont reçu 75 mg. À toutes les doses, les effets indésirables les plus fréquents ont été les réactions liées à la perfusion, ainsi que la fatigue. Aucun effet toxique limitant la dose, aucun événement indésirable grave, aucun événement indésirable de grade 3 ou plus, ni aucun résultat de laboratoire cliniquement important n'a été observé à 16 semaines.

Une réduction dose dépendante de la kallikréine plasmatique en excès

Des réductions dose-dépendantes du taux total de protéine kallikréine plasmatique ont été observées entre le début de l'étude et la dernière évaluation, avec une variation moyenne en pourcentage de -67 % dans le groupe 25 mg, -84 % dans le groupe 50 mg et -95 % dans le groupe 75 mg.

Le pourcentage moyen de variation du nombre de crises par mois d'angiœdème entre le début de l'étude et les semaines 1 à 16 (période d'observation primaire) est de -91% dans le groupe 25 mg, de -97% dans le groupe 50 mg et de -80% dans le groupe 75 mg.

Parmi tous les patients, le pourcentage moyen de changement dans le nombre de crises d'angiœdème par mois entre le début de l'étude et la dernière évaluation est de -95%.

Une nouvelle thérapie génique dont les effets à long terme sont inconnus

Crispr-Cas9 est un système de coupe et de collage de l'ADN que les scientifiques ont emprunté aux bactéries qui l'utilisent pour se protéger contre l'introduction d’ADN étranger par des virus dans leur génôme.

Les scientifiques l'ont utilisé en laboratoire pour cibler et couper l'ADN d'un gène défectueux dans les cellules humaines à l'origine de différentes maladies génétiques. Le gène défectueux est soit inactivé, soit remplacé par une copie saine. Cependant, les modifications ne sont pas toujours parfaites et les coupes peuvent se retrouver au mauvais endroit. Les patients seront donc suivis pendant 15 ans afin de contrôler la sécurité et l'efficacité à long terme du traitement.

Ce n'est pas la seule maladie génétique dans laquelle l'édition de gènes basée sur Crispr-Cas9 est essayée. Il existe de nombreux essais cliniques ciblant diverses autres pathologies qui produisent des résultats similaires