Chez les hommes souffrant d’un hypogonadisme, la supplémentation en testostérone par voie percutanée ne prévient pas les fractures cliniques dans un essai randomisé.

L'hypogonadisme sévère est associé à un risque accru de fractures chez les hommes souffrant par exemple d'un cancer de la prostate. La supplémentation en testostérone chez les hommes souffrant d'hypogonadisme hypophysaire ou périphérique permet d'améliorer de nombreux paramètres de la structure et de la qualité osseuse, y compris une augmentation de la densité osseuse en absorptiométrie biphotonique.

Dans le New England Journal of Medicine, une étude randomisée chez des hommes souffrant d'hypogonadisme a examiné le risque de fracture symptomatique en analyse temporelle : la supplémentation en testostérone n’entraîne pas une incidence plus faible de fracture clinique que le placebo et l'incidence des fractures est même numériquement plus élevée chez les hommes ayant reçu de la testostérone que chez ceux ayant reçu le placebo.

Plutôt plus de fractures sous testostérone

Il s'agit d'un sous-essai d'un essai randomisé en double aveugle versus placebo qui visait à évaluer la sécurité cardiovasculaire de la supplémentation en testostérone chez des hommes d'âge moyen ou plus, souffrant d'hypogonadisme, et à examiner le risque de fracture clinique dans le cadre d'une analyse temps-événement.

La population de l'analyse complète comprend 5204 participants (2601 dans le groupe testostérone et 2603 dans le groupe placebo). Après un suivi médian de 3,19 ans, une fracture clinique est survenue chez 91 participants (3,50%) du groupe testostérone et chez 64 participants (2,46%) du groupe placebo (RR = 1,43 ; IC à 95 %, 1,04 à 1,97). L'incidence des fractures semble également plus élevée dans le groupe testostérone pour tous les autres critères d'évaluation des fractures.

Un sous-essai d’une étude randomisée

Des essais cliniques avec un effectif suffisamment important et une durée suffisamment longue pour déterminer l'effet de la supplémentation en testostérone sur l'incidence des fractures sont nécessaires pour déterminer si un tel traitement réduit le risque de fracture. Le présent sous-essai de l'essai TRAVERSE (Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy Response in Hypogonadal Men), qui était un essai de phase 4 conçu principalement pour déterminer si la supplémentation en testostérone chez les hommes d'âge moyen et plus âgés souffrant d'hypogonadisme augmenterait l'incidence des événements cardiovasculaires indésirables majeurs.

L'ostéoporose n'était donc pas un critère d'inclusion. Les hommes éligibles étaient âgés de 45 à 80 ans et avaient une maladie cardiovasculaire préexistante ou un risque élevé de maladie cardiovasculaire, un ou plusieurs symptômes d'hypogonadisme et deux concentrations matinales de testostérone inférieures à 300 ng par décilitre (10,4 nmol par litre), dans des échantillons de plasma à jeun prélevés à au moins 48 heures d'intervalle. Les participants ont été randomisés pour appliquer quotidiennement un gel de testostérone ou un gel placebo.

Des résultats osseux surprenants

Les principaux résultats de l'essai TRAVERSE (Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy Response in Hypogonadal Men), un essai historique conçu pour déterminer la sécurité cardiovasculaire de la testostérone, ont montré que les événements cardiaques indésirables majeurs ne différaient pas entre les hommes ayant reçu un traitement par testostérone transdermique et ceux ayant reçu un placebo.

L'âge médian des participants était de 64 ans et 80 % d'entre eux étaient blancs. L'indice de masse corporelle moyen (le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres) était de 35 ; environ 70 % des participants étaient diabétiques et moins de 1 % souffraient d'ostéoporose. La dose de testostérone a été ajustée pour maintenir une concentration de testostérone sérique de 350 à 750 ng par décilitre (12,1 à 26,0 nmol par litre). Le taux médian de testostérone sérique a légèrement augmenté, passant de 227 ng par décilitre (7,8 nmol par litre) au départ à 358 à 386 ng par décilitre (12,4 à 13,4 nmol par litre) tout au long du traitement (durée moyenne du traitement : 22 mois).

L'essai TRAVERSE sur les fractures a été conçu séparément de l'essai cardiovasculaire. Le critère d'évaluation principal, à savoir les fractures cliniques globales, a été spécifié à l'avance et les fractures ont été évaluées d'une manière similaire à celle utilisée dans les principaux essais sur les fractures ostéoporotiques.

Comment expliquer ce sur-risque de fracture sous testostérone ?

L'augmentation de l'incidence des fractures cliniques dans le groupe testostérone a été une découverte inattendue. À noter que les fractures de la cheville et des côtes, qui sont généralement associées à un traumatisme, représentaient la majorité des fractures en excès dans le groupe testostérone. L'incidence des fractures a augmenté dès le début du traitement - un résultat qui serait trop rapide pour être dû à des effets sur les os.

La divergence rapide entre les groupes d'essai serait plus susceptible d'être liée à des changements de comportement. La testostérone pourrait avoir affecté des comportements tels que la pratique d'activités physiques associées à un risque de fracture, comme cela a été montré dans d'autres études. Cependant, dans l'essai TRAVERSE, les données sur les traumatismes, les chutes et les comportements susceptibles d'augmenter les chutes et les fractures n'ont pas été collectées de manière systématique.

Les préoccupations majeures concernant les risques cardiovasculaires et prostatiques associés au traitement par la testostérone ont été réduites au cours des dernières années et, chez certains hommes, des preuves concernant des avantages potentiels tels que la prévention du diabète et l'amélioration de la mobilité sont ressorties. Paradoxalement, l'essai TRAVERSE a identifié un risque potentiel de fracture non anticipé avec le traitement par la testostérone, ce qui souligne l'importance de futurs essais randomisés et contrôlés sur les effets de la testostérone exogène sur les fractures. Les hommes ayant un risque élevé de fracture de fragilité devraient recevoir un traitement médicamenteux contre l'ostéoporose dont le bénéfice antifracturaire est prouvé, indépendamment de toute considération de traitement par la testostérone.