Cancer du sein métastatique : sels de platine & inhibiteur de PARP

Les cancers triple négatifs représentent environ 15% des cancers du sein et restent encore associés à un mauvais pronostic, malgré les avancées thérapeutiques récentes. Parmi les cancers triple négatifs, 15 à 20% des patientes vont présenter une mutation germinale de BRCA1 ou BRCA2.

En l’absence de cette mutation, on observe environ 40 à 60% des tumeurs triple négatifs avec un profil dit BRCA-Like, c’est-à-dire présentant un déficit des systèmes de réparations de l’ADN via d’autres mécanismes. Il peut s’agir de mutations somatiques de BRCA, de mutations germinales ou somatiques des autres gènes de la recombinaison homologues, de méthylations du promoteur de BRCA1, ou d’atténuation de l’ARNm des gènes HRR.

L’efficacité des inhibiteurs de PARP dans la population des mutés-BRCA métastatiques est maintenant avérée (essai Olympiad, Embraca), tout comme l’utilisation des sels de platine. Cette étude porte sur la combinaison de ces 2 mécanismes anti tumoraux et sur la différenciation des profils BRCA muté, Like et non Like.

48% de patientes présentant un profil BRCA-Like

Publiée récemment dans le Lancet Oncology par E. Rodler, l’étude de phase II, S1416, testant l’adjonction du Veliparib au Cisplatine dans la population des cancers du sein triple négatifs et/ou des cancers du sein avec mutation germinale de BRCA, montre un bénéfice en survie sans progression de 1,7 mois chez les patientes BRCA-Like.

Etude S1416 :

En pratique, entre Juillet 2016 et Juin 2019, 320 patientes présentant un cancer du sein triple négatif ou un cancer du sein, HER2^neg, avec mutation germinale de BRCA, métastatique ou localement avancé, déjà pré-traité par au maximum 1 ligne de traitement en phase métastatique, ont été randomisées dans 2 groupes. Sur les 320 patientes, on en retrouve 162 dans le groupe Cisplatine (75 mg/m² Iv toutes les 3 semaines) + Veliparib (300 mg matin et soir pendant 14 jours/ 3 semaines), et 158 dans le groupe Cisplatine et placebo. Le critère de jugement principal était la survie sans progression, analysée séparément dans chaque groupe, les critères secondaires la survie globale et la toxicité

Classifications BRCA

Parmi ces patientes, 247 ont pu être classées : 37 présentaient une mutation germinale de BRCA1/2, 101 un phénotype BRCA-Like basé sur la présence d’un score d’instabilité génomique > 42 (76 %), ou une mutation somatique de BRCA1/2 (8 %), ou une méthylation du promoteur de BRCA1 (17 %), ou une mutation germinale des autres gènes de la recombinaison homologue (7 %), 109 un phénotype non BRCA-Like.

De plus, les patientes étaient stratifiées selon le nombre de traitement antérieur (0 vs 1). L’âge médian était de 56 ans, 98 % des patientes du bras expérimental présentaient une tumeur triple négatif vs 93 % dans le bras placebo. De plus, 69 % des patientes du bras experimental et 70 % du bras placebo n’avaient jamais reçu de chimiothérapie en phase métastatiques. Seulement 4 % des patientes des 2 groupes avaient reçu de l’immunothérapie au préalable.

Un bénéfice en survie sans progression des BRCA-Like

Après un suivi médian de 11 mois, l’étude est positive concernant son critère d’évaluation principal (SSP) dans le groupe des BRCA-like : la médiane de survie sans progression du bras Veliparib + Cisplatine était de 5,9 mois vs 4,2 mois dans le bras placebo (HR 0.57 [IC95 % 0,37–0,88]; p = 0.010). Le taux de survie sans progression à un 1 an était de 18,3 % pour le bras expérimental contre 4,7 % pour le placebo. L’étude est négative dans le groupe des patientes mutées BRCA avec respectivement une médiane de survie sans progression de 6,2 mois vs 6,4 mois (HR 0.79 [IC 95 % 0.38–1.67] p = 0,54), et dans le groupe des non BRCA-like avec respectivement une survie sans progression de 4,0 mois vs 3,0 mois (HR 0,89 [IC95 % 0,60–1,33] p=0,57).

La survie globale ne semble pas impactée par la combinaison thérapeutique avec, dans le groupe BRCA muté, une médiane de survie globale respectivement de 14,2 mois vs 15,6 mois, dans le groupe BRCA-Like 14,0 mois vs 12,1 mois et dans le groupe non BRCA-Like 10,9 mois vs 11,1 mois.

Diminution de la tolérance

Concernant la tolérance, 76 % des patientes du bras Cisplatine + Veliparib ont présenté des effets secondaires de grade ≥ 3 vs 57 % dans le bras placebo. Les effets secondaires de grade ≥ 3 les plus fréquents ont été : la neutropénie (respectivement 46 % vs 20 %), l’anémie (23 % vs 8 %), la thrombopénie (19 % vs 3 %), et un décès dans chaque groupe rattaché à la toxicité du traitement a été rapporté.

Dans le bras testant l’association, 33 % des patientes ont nécessité une diminution de dose du veliparib et 29 % du cisplatine vs 5 % pour le placebo et 19 % pour le cisplatine dans le bras standard. Aucune leucémie secondaire n’a été rapportée.

L’étude retrouve un bénéfice modéré en survie sans progression de l’association Veliparib + Cisplatine dans le groupe des patientes au phénotype BRCA-Like. Il est étonnant de ne pas retrouver ce bénéfice également dans le groupe des BRCA muté. Il est aussi important de noté que très peu de patientes avaient été pré traitées par immunothérapie.