Cancers de l’endomètre : lenvatinib et pembrolizumab persistent et signent

Début 2022, l’étude de phase III, Keynote 775, comparait un traitement par Lenvatinib + Pembrolizumab à une chimiothérapie standard selon le choix de l’investigateur. Les résultats positifs obtenus pour la survie sans progression et la survie globale ont fait de cette association un standard dans le traitement de 2^nde ligne des cancers de l’endomètre avancés ou métastatiques, non accessible à une chirurgie, quel que soit le profil MSI/MMR.

Pour autant, au quotidien, cette association n’est pas dénuée d’effets secondaires. Après presque 3 ans de suivi médian, l’actualisation des données de phase précoce d’une autre étude sur le sujet, permet d’appuyer le bénéfice avéré, et de mieux envisager la gestion des toxicités.

L’étude Keynote 146

L’étude multi-tumeurs Keynote 146 de phase Ib/II s’intéressait aux patientes présentant un cancer de l’endomètre avancé ou métastatique, pré-traité par, au maximum, 2 lignes de chimiothérapies, présentant un profil MSI-H, dMMR ou non. Dans cette étude, les patientes recevaient un traitement par lenvatinib à 20 mg/jour et du pembrolizumab en IV toutes les 3 semaines.

Des données actualisées de cette étude ont été publiée dans le Journal of Clinical Oncology par l’équipe de Vicky Makker et al., après analyse des résultats de 108 patientes. Parmi elles, 94 présentaient une maladie dite non MSI-H ou pMMR et 11 un cancer type MSI-H ou dMMR. Environ un tiers des patientes de l’essai étaient encore en cours de traitement ou de suivi. L’âge médian était de 65,1 ans. La majorité des patientes (51 %) présentaient un cancer de type adénocarcinome endométrioïde, un statut PDL1 positive chez 49 % des malades, et 64 % chez les patientes MSI-H ou dMMR.

Confirmation du bénéfice quel que soit le statut MSI/MMR.

Après une médiane de suivi de quasiment 3 ans, les résultats confirment le bénéfice en taux de réponse objective (environ 40%) avec une durée médiane de réponse de presque 2 ans et les taux de survie sans progression et survie globale similaires aux données de la phase III, avec un profil de tolérance non aggravé.

Avec un suivi médian de 34,7 mois, les résultats de cette seconde analyse retrouvent un taux de réponse objective de 40% dont 8,3% en réponse complète, avec un bénéfice clinique observé chez 56,5% des malades. Par ailleurs, le taux de contrôle de la maladie était de 82,4%.

Concernant les patientes présentant un cancer de type MSI-H ou dMMR, les taux de réponse objective, de bénéfice clinique, et de contrôle tumoral, étaient respectivement de 63,6%, 72,7% et 90,9%. La durée médiane de réponse était quant à elle de 22,9 mois. En revanche, la médiane de survie sans progression était de 7,4 mois dans la population générale, et 26,4 mois chez les patientes MSI-H ou dMMR. De plus, pour ces deux conditions, les médianes de survie globale étaient respectivement de 17,7 mois et non atteinte.
 

Des effets secondaires fréquents

Concernant la tolérance : 87% des patientes ont présenté un effet secondaire de grade ≤ 3, et 9,3 % de grade ≥ 4. Les effets secondaires de grade ≥ 3 le plus fréquent étaient l’hypertension (33,3%), une hyper lipasémie (9,3%), une asthénie (8,3%) et des diarrhées (7,4%). Au sein de la cohorte, 67,6 % des patientes ont nécessité une réduction de dose du Lenvatinib. De plus, 74,1% des malades ont eu une interruption d’une ou des 2 thérapeutiques, 21,3% un arrêt définitif d’une molécule et 8,3% des 2 traitements. In fine, la dose médiane de Lenvatinib était de 13,84 mg et le nombre médian de cycle de pembrolizumab de 10.

Ces données à plus long terme confirment notre impression clinique : il s’agit d’une combinaison intéressante, mais à manier avec prudence, destinée à des patientes en bon état général, pour lesquelles il ne faut pas hésiter à un ajustement de dose si besoin, car non dénuée de toxicité pouvant être limitante dans la poursuite du traitement.