Cancer du sein HER2+ : et si on ajoutait un anti-PD1 ?

A l’heure où la prise en charge des cancers du sein métastatiques, HER2 surexprimé, est en plein bouleversement, notamment suite aux données de l’étude DESTINY Breast03 positionnant le Trastuzumab Deruxtecan, une étude de phase Ib testant une combinaison d’anti HER2 et d’inhibiteurs de Checkpoint immunitaire, publie ses résultats.

Au préalable, l’étude de phase II KATE2, testant l’adjonction de l’Atezolizumab au TDM1 s’était avérée négative avec une absence de bénéfice en survie sans progression, avec néanmoins une tendance semblant favorable dans la sous population des PDL1+. La publication actuelle s’appuie sur l’hypothèse d’une possible synergie et interaction de ces 2 molécules pour notamment reverser la résistance à la chimiothérapie.

Une population entièrement déjà prétraitée par Trastuzumab et Pertuzumab.

Publiés récemment par AG Walks, les résultats de l’étude de phase Ib évaluant l’association TDM1 Pembrolizumab dans les cancers du sein HER2+, métastatiques, en 2ème ligne ou plus, suggèrent à la fois une sécurité d’emploi, avec l’absence de toxicité limitante, et un impact thérapeutique conforme aux données de taux de réponse et de survie sans progression connues.

En pratique, cette étude de phase IB, monobras et monocentrique a inclus de Février 2017 à Août 2019, 20 patientes avec un cancer du sein métastatique, HER2 surexprimé, déjà pré-traitées par Trastuzumab et Taxanes en phase métastatique, ou en en phase adjuvante en cas de rechute métastatique dans les 6 mois. Les patientes ne devaient pas avoir été exposées au préalable à un anti PD1/PDL1.

L’étude comportait une cohorte première d’escalade de doses concernant 6 patientes, puis une expansion de cohorte à la dose définie pour le reste de la population. La population sélectionnée avait un âge médian de 54 ans, une médiane d’une ligne antérieure de traitement.

Toutes les patientes avaient reçu au préalable, en plus du Trastuzumab et des taxanes, du Pertuzumab, 70% d’entre elles exprimaient les récepteurs hormonaux. 30% des patientes évoluaient en maladie métastatique plus de 2 ans après le diagnostic initial, avec une majorité (65%) sous formes ganglionnaires. Le critère de jugement principal était la tolérance, et les critères secondaires la survie sans progression et le taux de réponse.

Un taux de réponse et une survie sans progression augmentés comparativement à l’étude KATE2.

La phase initiale d’escalade de dose a concerné 6 patientes recevant du TDM1 à la posologie de 3.6 mg/kg et du Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. Il n’y a pas eu toxicité dose-limitante, avec un profil de tolérance acceptable : 85% des patientes ont présenté des effets secondaires de grade ≥2, majoritairement de la fatigue (35%), de l’anémie (25%), de la constipation (20%), des nausées (20%) une cytolyse (15%), et 20% de grade 3 majoritairement de la fatigue, une cytolyse, une pneumonie. Aucune toxicité de grade 4 n’a été observée. 30% des patientes ont nécessité une suspension temporaire du Pembrolizumab (médiane de pause thérapeutique de 21 jours), aucune réduction de dose n’était possible, et 35% pour le TDM1 (médiane de pause de 20 jours), avec une réduction de dose pour 25% des patientes.

Concernant l’expansion de cohorte, après un suivi médian de 32.7 mois, un taux de réponse globale de 20% a été observé : 20% ont présenté une réponse partielle, aucune réponse complète n’a été observée. 30% des patientes ont vu leur maladie se stabiliser pendant au moins 24 semaines, soit un taux de bénéfice clinique de 50%. La médiane de survie sans progression était de 9.6 mois et la médiane de durée de réponse de 10.1 mois.

Aucune corrélation entre la réponse tumorale et le statut PDL1 ou l’infiltration lymphocytaire.

Contrairement aux données de l’essai KATE2, il n’a pas été mis en évidence dans cette étude de corrélation entre la réponse tumorale et l’expression PD1/PDL1, ainsi que l’infiltration lymphocytaire. La médiane de score CPS était de 1, et de 7.5% pour les TILS. Il a même été observé un taux de réponse plus faible chez les patientes PDL1+, et au fort infiltrat lymphocytaire, dont vu le faible effectif, il est difficile d’en conclure quelque chose.

En conclusion, l’utilisation de cette combinaison ne semble pas aggraver la toxicité spécifique des 2 molécules, avec des taux de réponse intéressants. Pour autant l’extrapolation de ses résultats à une pratique réelle semble compromise par le faible effectif, et l’hypothèse d’une étude comparative à plus large effectif difficilement envisageable au vu des changements de pratique récents, avec notamment la modification du bras standard en 2ème ligne, ou alors pour des lignes de traitement ultérieures. Nous verrons ce qu’il en est de l’association Trastuzumab deruxtecan-Inhibiteurs de checkpoint immunitaire.