Cancer du colon : comment optimiser l’utilisation des anticorps anti-EGFR en 1ère ligne ?

Plusieurs études de phase 2 ont évalué différentes stratégies de maintenance avec les anticorps anti-EGFR. L’étude de phase 2 IMPROVE a comparé un bras « classique » (CLA) avec utilisation du FOLFIRI panitumumab jusqu’à progression ou toxicité à un bras « stop and go » (SAG) dans lequel le FOLFIRI panitumumab était arrêté après 8 cycles en cas de contrôle de la maladie puis réintroduit à progression.

Résultats des essais de maintenance

Plusieurs études de phase 2 ayant évalué différents schémas de maintenance après doublet de chimiothérapie + anticorps anti-EGFR ont été rapportés ces dernières années. En résumé, et très schématiquement, une maintenance par anticorps anti-EGFR en monothérapie était supérieure à une pause thérapeutique dans les études COINB et TIME, la poursuite de l’anticorps anti-EGFR était supérieure à un changement pour le bevacizumab dans les essais MACBETH et FIRE-4, une combinaison de fluoropyrimidine et anticorps anti-EGFR était supérieure à un anticorps anti-EGFR seul dans les études MACRO2 et VALENTINO, et la poursuite d’une combinaison de fluoropyrimidine et anticorps anti-EGFR était supérieur à une fluoropyrimidine seule dans l’étude PANAMA.⁷

Il est à souligner que le critère de jugement de la majorité de ces études de phase 2 était la survie sans progression (SSP), critère qui n’est pas optimal pour évaluer une stratégie de maintenance. Le temps jusqu’à échec de la stratégie ou la durée de contrôle de la maladie, qui prennent en compte la maintenance mais aussi la réintroduction potentielle, sont préférables et ont été utilisés dans les études ayant validé la maintenance avec le bevacizumab.

IMPROVE

L’étude de phase 2 non comparative Espagnole IMPROVE a comparé un bras CLA à un bras SAG. Dans le bras SAG, le FOLFIRI panitumumab était administré pendant 8 cycles au maximum et était suivi en cas de contrôle de la maladie d’une pause thérapeutique avec réintroduction du FOLFIRI panitumumab à progression. Le critère de jugement principal était le taux de SSP à 1 an. Dans le bras SAG, la date de progression pour calculer la SSP était la date de progression sous FOLFIRI panitumumab, comprenant de fait les périodes de pause et de réintroduction.

137 patients ont été inclus avec pour principales caractéristiques des métastases synchrones chez 50% des patients, >1 site métastatique chez 70% et un cancer du côlon gauche dans 84% des cas. Les taux de SSP à 1 an étaient de 52% et 61% dans les bras CLA et SAG avec des SSP médianes de 13,2 vs 17,1 mois chez tous les patients et 13,2 vs 20,2 mois pour ceux avec un cancer du côlon gauche, respectivement. Les taux de réponse, de contrôle tumoral et de résection R0 des métastases étaient de 66%, 94% et 19% dans le bras CLA et de 57%, 90% et 15% dans le bras SAG. Les taux de toxicité cutanée de grade 3-4 étaient de 25% et 13% dans les bras CLA et SAG, respectivement.

Perspectives pratiques et conclusion

En conclusion, ces données bien que non comparatives sont très prometteuses et soutiennent la poursuite de l’évaluation d’une stratégie de stop and go avec les anticorps anti-EGFR. Plusieurs raisons théoriques soutiennent cette stratégie. Les anticorps anti-EGFR sont associés à une toxicité cutanée non négligeable avec des folliculites initialement mais également une xérose cutanée de 100% à 6 mois ainsi que des crevasses et paronychies.

De plus, la levée de la pression thérapeutique avec l’arrêt de l’anticorps anti-EGFR pourrait limiter l’apparition de clones de résistance et permettre d’optimiser l’efficacité de la réintroduction (données rapportées dans PANAMA). Cette stratégie est actuellement évaluée en France dans l’étude de phase 2 OPTIPRIME (FOLFOX panitumumab avec administration de l’oxaliplatine et du panitumumab selon un schéma stop-and-go).