Carcinomes séreux de bas grade de l’ovaire : un nouveau standard ?

Les séreux de bas grade sont une entité rare, représentant environ 5% des cancers de l’ovaire, dont les faibles données bibliographiques ont amené à une stratégie thérapeutique basée sur les résultats de leurs homologues de haut grade. Pour autant, ce sous type présente des caractéristiques moléculaires propres dont on peut imaginer un impact thérapeutique : une activation de la voie des MAP kinase, une expression des récepteurs hormonaux plus marquées.

Il en résulte une présentation clinique et une évolution tumorale particulières : des femmes jeunes diagnostiquées à un stade avancé, une résistance aux sels de platine, une survie globale prolongée comparativement au haut grade, mais pour autant un taux de rechute élevé. Etant donné les faibles taux de réponse à la chimiothérapie, il est licite de s’intéresser à d’autres voies thérapeutiques et notamment les inhibiteurs de tyrosine kinase.

Un traitement inhibiteur de MEK : le Trametinib.

Publiée récemment dans The Lancet par D. Gershenson, l’étude de phase II/III, GOG281/LOGS, comparant le Trametinib à un traitement standard chez des patientes présentant un séreux de bas grade de l’ovaire, en rechute, après une 1^ère ligne de chimiothérapie, démontre un bénéfice en survie sans progression de 5.8 mois en faveur du traitement expérimental.

En pratique, entre Février 2014 et Avril 2018, 260 patientes avec un carcinome séreux de bas grade de l’ovaire, déjà prétraitées par au moins une 1 ligne de chimiothérapie à base de sels de platine, sans dépasser 5 lignes de traitements préalables, en rechute, ont été randomisées selon un schéma 1 :1 : avec 130 malades dans le bras Trametinib (2 mg/jour) et 130 dans le bras traitement standard (paclitaxel hebdomadaire 80 mg/m² J1-J8-J15-J28, Caelyx 40-50 mg/m²/28 jours, Topotecan 4 mg/m² J1-J8-J15-J28, letrozole 2.5 mg/jour, tamoxifene 20 mg matin et soir/jour).

Les patientes étaient stratifiées selon l’origine géographique, le nombre de ligne de traitement préalable reçu (1 vs 2 vs ≥3), le PS (0 vs 1), le traitement standard prévu. Un cross over était possible pour les patientes dans le bras standard afin de bénéficier, à la progression, du Trametinib. Le critère de jugement principal était la survie sans progression. Les critères de jugements secondaires : la tolérance, le taux de réponse objective, la survie globale.

Un bénéfice en survie sans progression de 52%.

La population homogène dans son ensemble a un âge médian de 56.6 ans dans le bras trametinib vs 55.3 ans dans le bras standard, une majorité de stade III (74% vs 72%), plus de 3 lignes de traitements préalables pour 49% et 48% d’entre elles respectivement, dont 42 et 48% une ligne de chimiothérapie préalable.

Avec un suivi médian de 31.3 mois, l’étude est positive concernant son critère de jugement principal : la médiane de survie sans progression du bras Trametinib est de 13 mois vs 7.2 mois dans le bras standard (HR 0,48 [95% CI 0,36–0,64]; p<0,0001).

Dans le sous-groupe des patientes prévues pour recevoir du Letrozole, la médiane de survie sans progression est de 15 mois dans le bras expérimental vs 10.6 mois dans le bras standard (HR 0,58 [95% CI 0,36–0,95]; p=0,0085), dans le sous-groupe Caelyx 11.8 vs 10 mois (HR 0.71), dans le sous-groupe Paclitaxel 9.5 vs 5 mois (HR 0.47), dans le sous-groupe Topotecan 9.8 vs 3.1 mois (HR 0.22) et dans le sous-groupe Tamoxifène 19.1 vs 3.7 mois (HR 0.19).

Le taux de réponse objective est de 26% dans le bras Trametinib vs 6% dans le bras standard. La durée médiane de réponse du bras expérimental est de 13.6 mois vs 5.9 mois dans le bras standard. La médiane de survie globale est de 37.6 mois vs 29.2 mois respectivement, en tenant compte des 68% de patientes du bras standard ayant bénéficié du cross over.

Des toxicités attendues.

Les effets secondaires de grade ≥3 les plus fréquents ont été pour le bras Trametinib : rash cutané (13%), anémie (13%), hypertension (12%), diarrhée (10%), nausées (9%) et asthénie (8%), et pour le bras standard : douleur abdominale (17%), nausées (11%), anémie (10%), et vomissements (8%). Il n’y a pas eu de décès toxique. 70% des patientes du bras expérimental ont bénéficié d’une réduction de dose.

Au vu de ses résultats positifs, appuyés par 2 autres études testant la même classe thérapeutique, avec notamment le Binimetinib, il semble licite d’inscrire le Trametinib dans l’arsenal thérapeutique de ces cancers rares.