Onco-dermatologie
Mélanome avancé : une nouvelle immunothérapie et une approche séquentielle efficace.
Chez les patients atteints d’un mélanome avancé et muté BRAF, la séquence thérapeutique optimale passe par la combinaison d’inhibiteurs de checkpoint, puis en cas de progression par la thérapie ciblée. C’est en résumé la conclusion de l’essai de phase III DREAMseq présenté en séance plénière à l’ASCO 2021. Par ailleurs, une nouvelle combinaison associant anti-PD1 et anti-LAG3 permet d’imaginer un avenir moins toxique et plus efficace que l’anti-PD1 seul pour les patients grâce aux résultats de l’essai RELATIVITY-047.
L’avènement des thérapies ciblées (TC) en cas de mutation BRAFV600, et des inhibiteurs de checkpoint immunitaire pour les patients ayant un mélanome muté ou non, a profondément remodelé le paysage thérapeutique. Chez les tumeurs BRAF mutées, représentant environ 45% des patients, la question centrale de la meilleure séquence thérapeutique restait en suspens. Les données de l’essai prospectif de phase III DREAMseq a permis d’identifier la meilleure séquence possible.
La double immunothérapie puis la thérapie ciblée si progression
Cette étude randomisée évaluant 270 patients, a permis de montrer qu’à 2 ans, le taux de survie globale était significativement différent : 72% (IC 95% 62-79%) avec l’Ipilimumab/Nivolumab donné en premier (bras A), comparé à 52% (IC95% 3-38%) avec la TC donnée en premier (bras B) (p=0.0095). Les effets indésirables (EI) de grade 3 étaient plus élevés pour le bras A (60 vs 52%). Cependant, 24 patients du bras A sont décédés précocement en ayant globalement des facteurs pronostiques moins bons (58% LDH élevés, 71% stade M1C), et aucun d’entre eux n’a pu bénéficier de la TC à la progression.
Anti-LAG3 et anti-PD1 : une combinaison d’avenir
Les résultats finaux de l’étude de phase 2/3 RELATIVITY-047 ont été récemment publiés dans le NEJM et ont permis d’explorer le potentiel du Relatlimab, un anti-LAG3 (Lymphocyte-activation gene 3) associé au Nivolumab (anti-PD1). L’étude visait à évaluer la combinaison de ces deux immunothérapies à dose fixe (bras A), en comparaison au Nivolumab seul, toutes les 4 semaines. La survie sans progression (PFS) était de 10.1 mois dans le groupe combinaison, versus 4.6 mois dans le groupe monothérapie (HR 0.75 [IC95 0.62-0.92]; P=0.006). L’analyse en sous-groupe de la PFS, a également montré de meilleurs résultats pour les patients ayant de moins bons facteurs pronostiques. Les EI de grade 3-4 n'étaient que légèrement plus élevés pour le groupe combinaison par rapport à la monothérapie (40.3% versus 33.4%), mais inférieurs aux taux observés pour Ipilimumab/Nivolumab dans CheckMate-067 (59%).
En conclusion, chez les patients en première ligne métastatique présentant une mutation BRAF V600, il existe un très net avantage à d’abord utiliser la combinaison anti-PD1/anti-CTLA4 puis la TC lorsque cela est possible. De plus, la nouvelle combinaison anti-PD1/anti-LAG3 présentant un très bon rapport bénéfice/risque devrait trouver une place importante dans la prise en charge des patients.
