Cancers de l’endomètre MSI en 2ème ligne : à quand le remboursement de l’immunothérapie ?

Seconds cancers gynécologiques en termes de prévalence et dont l’incidence augmente, les cancers de l’endomètre avancés ou récidivants ont une survie à 5 ans désastreuse estimée à moins de 17%, et notamment pour les tumeurs progressives après sels de platine, qui reste la seule chimiothérapie standard.

Pour autant, la proportion des cancers de l’endomètre présentant des anomalies du système MMR ou avec un profil MSI n’est pas nulle avec plus de 25-30% des tumeurs, potentiellement accessible aux anti PD1, notamment sur les données préliminaires de Keynote028.

Un taux de réponse objective de 48% dans une population pré-traitée.

Publiée récemment dans le JCO par O’Malley, l’étude Keynote 158 démontre, dans la cohorte des cancers de l’endomètre avancés avec instabilité des microsatellites, déjà prétraités, un bénéfice net du Pembrolizumab en taux de réponse, de manière durable et prolongée, impactant considérablement les taux de survie sans progression et de survie globale, comparativement aux données connues de chimiothérapie de 2éme ligne.

En pratique, entre Février 2016 et Septembre 2020, 90 patientes souffrant d’un cancer de l’endomètre avancé, métastatique ou récidivant après au moins 1 ligne de chimiothérapie standard, non accessible à un traitement local, avec un profil MSI, ont été incluses dans l’essai keynote 158 : 11 dans la cohorte D (spécifique des carcinomes de l’endomètre, indépendamment du statut MSI), et 79 dans la cohorte K (toutes tumeurs solides, hors colo-rectal, MSI), pour recevoir un traitement par Pembrolizumab 200 mg IV toutes les 3 semaines, pour 35 cycles, avec possibilité en cas de pause thérapeutique, de reprendre le traitement en cas de re progression à distance.

La population avait un âge médian de 64 ans à l’inclusion, une maladie métastatique pour 86% d’entre elles, 48% avaient déjà reçu au moins 2 lignes de chimiothérapie. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective et les critères de jugement secondaire la durée de réponse, la survie sans progression ainsi que la survie globale et la tolérance.

Une médiane de survie globale non atteinte avec une phase de plateau à 24 mois.

Avec un temps médian de suivi de 42 mois, la durée médiane de traitement est de 8.3 mois. Au moment de l’analyse : 20% des patientes avaient terminé leurs 35 cycles de Pembrolizumab, 22% étaient toujours sous traitement et 58% avaient arrêté. Deux patientes ont pu reprendre les injections suite à une ré progression après pause thérapeutique.

Le taux de réponse objective est de 48 % avec 14% en réponse complète et 34% en réponse partielle. La durée médiane de réponse est non atteinte, avec l’absence de progression à 3 ans estimée pour 68% des patientes. La médiane de survie sans progression était de 13.1 mois avec une estimation du taux de survie sans progression à 3 ans de 37%. La médiane de survie globale n’est pas atteinte, avec une phase de plateau apparaissant à 24 mois et une estimation du taux de survie globale à 3 ans de 60%.

Concernant la tolérance, attendue pour ce type de traitement, 76% des patientes ont rapporté un effet secondaire relatif au traitement (les plus fréquents étant le prurit, la fatigue, la diarrhée) dont 12% de grade 3-4, pour la plupart dysimmunitaires, sans toxicité fatale rapportée.

Patientes en réponse : contrôle tumoral prolongé.

Bien que sans bras comparateur dans cette étude, on ne peut que faire le rapprochement avec des données connues de chimiothérapie de seconde ligne d’autres essais, dont le taux de réponse ne dépasse pas les 12% et la survie globale 9 mois.

La FDA a déjà donné l’AMM au Pembrolizumab dans cette indication, et l’on se questionne encore sur l’accès en France, d’autant plus que les alternatives thérapeutiques sont faibles.