Glioblastome : activité sans précédent d’une association de thérapies ciblées

Une association de deux thérapies ciblées (dabrafenib et trametinib) montre une activité sans précédent, « cliniquement significative », chez des patients atteints de glioblastomes cérébraux malins, porteurs de la mutation BRAF V600. Ces résultats sont issus de la publication d'un essai clinique du Dana-Farber Cancer Institute, l’essai ROAR, dans The Lancet Oncology.

La combinaison thérapeutique, qui bloque l’hyperactivité de la voie MAPK de signalisation de croissance cellulaire, permettrait de réduire le volume tumoral de 50% ou plus chez un tiers des 45 patients atteints de gliomes de haut grade difficiles à traiter, y compris les glioblastomes, la tumeur cérébrale la plus agressive.

1^ère thérapie ciblée dans le glioblastome

« C'est la première fois qu'une thérapie ciblée se révèle efficace pour le traitement du glioblastome dans le cadre d'un essai clinique », a déclaré le Dr Patrick Wen, premier auteur de l'étude et directeur du centre de neuro-oncologie du Dana-Farber.

« Avec tous les traitements de chimiothérapie actuels pour les glioblastomes, les taux de réponse ne dépassent pas 5%, a-t-il ajouté, ce qui contraste avec le taux de réponse de 33% obtenu par cette association. Le taux de réponse serait encore plus élevé, environ 40%, chez les patients âgés de moins de 40 ans », selon le Dr Wen.

Forte réponse durable

L'étude a porté sur 13 patients atteints de gliomes de bas grade. Parmi ces patients, neuf ont eu une réponse objective au traitement par l'association médicamenteuse, soit un taux de réponse de 69%. Trois patients ont eu une réponse complète, leurs tumeurs n'étaient plus visibles sur un scanner cérébral, et 12 ont eu un rétrécissement partiel de leurs tumeurs.

Pas de guérison observée, mais les malades qui ont répondu aux thérapies ciblées ont eu un bénéfice remarquablement durable : selon une évaluation, la durée médiane de la réponse serait de 13,6 mois, et selon une autre évaluation, elle serait de 36,9 mois.

Une mutation rare

La mutation BRAF V600E n'est présente que chez 2 à 3% des patients atteints de gliomes de haut grade, mais elle se retrouve jusqu'à 60% dans certains types de gliomes de bas grade. Les deux médicaments associés dans l'étude sont le dabrafenib et le trametinib.

Les deux thérapies ciblent les protéines de la voie MAPK, une chaîne de signalisation de protéines qui agit comme un interrupteur pour la croissance cellulaire et qui peut rester bloquée en position « on », entraînant une croissance incontrôlée menant à des tumeurs. Le dabrafenib inhibe une enzyme, B-Raf, et le trametinib inhibe des molécules appelées MEK1 et MEK2, qui font partie de la voie MAPK.

Leur combinaison est utilisée avec succès dans le traitement des mélanomes, des cancers du poumon non à petites cellules et des cancers de la thyroïde porteurs de cette mutation BRAF V600E.

Une étude de type « basket »

Les résultats proviennent d'une étude de phase 2 en cours appelée ROAR (Rare Oncology Agnostic Research) qui recrute des patients depuis 2014 dans 27 centres anticancéreux dans 13 pays. L'étude est un essai dit « basket », qui cherche à recruter des patients qui partagent une mutation commune, dans ce cas la mutation BRAF V600E, bien qu'ils puissent se situer dans des organes différents.

L'étude ROAR inclut donc des patients atteints de cancers de la thyroïde et des voies biliaires, de tumeurs stromales gastro-intestinales, de leucémie à cellules chevelues, de myélome multiple, de gliomes cérébraux de bas et haut grade... L'étude est conçue pour déterminer le taux de réponse global de l’association dabrafenib-trametinib chez les patients atteints de cancers porteurs de la mutation BRAF V600E.

Selon les auteurs de l'étude ROAR « c’est la première fois qu'une combinaison d'un inhibiteur de BRAF (dabrafenib) et d'un inhibiteur de MEK (trametinib) montre une activité notable dans ces gliomes difficiles à traiter, y compris les glioblastomes qui ont historiquement montré une résistance aux chimiothérapies ».