Cancer colorectal métastatique MSI : le pembrolizumab est le nouveau standard en 1e ligne

Les résultats longtemps attendus de l’étude KEYNOTE1-77 comparant le pembrolizumab à la chimiothérapie en 1^e ligne chez les patients avec un cancer colorectal métastatique MSI ont enfin été publiés. Cet essai montre un doublement de la survie sans progression avec le pembrolizumab et des durées de réponse impressionnantes. Cette publication pourrait enfin permettre l’obtention d’une AMM pour le pembrolizumab chez les patients avec un cancer colorectal métastatique MSI.

L’étude de phase III KEYNOTE-177 a comparé le pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines pour un maximum de 35 perfusions, à une bichimiothérapie associée à une thérapie ciblée, au choix de l’investigateur, chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique (CCRm) avec un statut mismatch repair-déficient (dMMR) et/ou une instabilité microsatellitaire (MSI), naïfs de traitement. Pour rappel, le statut dMMR/MSI est retrouvé dans 5% des CCRm. 307 patients ont été inclus.

Dans cette étude, un cross-over était autorisé pour les patients progressant sous chimiothérapie. Les deux critères de jugements principaux étaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG ; non rapportée dans l’article). La médiane de SSP était de 16,5 mois avec le pembrolizumab contre 8,2 mois dans le bras contrôle (HR = 0,60 ; IC 95% 0,45-0,80, P = 0,0002).
 

Une supériorité du pembrolizumab

50% des patients avaient un CCR d’emblée métastatique ; 25% avaient une tumeur BRAF^V600E mutée. Le taux de SSP à 24 mois était de 48,3% avec le pembrolizumab contre 18,6% dans le bras chimiothérapie. Le taux de réponse objective était respectivement de 43,8% contre 33,1%. La supériorité du pembrolizumab était homogène dans l’ensemble des sous-groupes analysés, exceptés les patients avec une tumeur RAS mutée (HR = 1,19 ; IC 95% 0,68-2,07), ce qui était inattendu et requerra des analyses complémentaires.

Il est important de relever que les courbes de SSP se croisent initialement, avec 29,4% des patients sous pembrolizumab présentant une progression d’emblée contre 12,3% des patients sous chimiothérapie. Des effets indésirables de grade 3 ou plus ont été rapportés pour 56% des patients du bras pembrolizumab et 78% des patients traités par chimiothérapie.

Les données de survie globale seront impactées par le cross-over

Les données de survie globale ne sont pas rapportées car immatures. Après un suivi médian de 32,4 mois, 66% des événements requis pour cette analyse avaient été rapportés.

L’analyse de ce co-critère de jugement principal risque d’être impactée par les cross-over. En effet, à la date du gel des données pour la publication, le cross-over concernait 56 des 154 patients du bras contrôle et 35 patients additionnels avaient reçu de l’immunothérapie en dehors de l’essai clinique.  

Le pembrolizumab, nouveau standard de 1^e ligne pour les CCRm dMMR/MSI

L’étude KEYNOTE-177 est la première étude de phase III démontrant la supériorité de l’immunothérapie sur la chimiothérapie conventionnelle combinée aux thérapies ciblées antiangiogéniques ou anti-EGFR. Ces résultats impressionnants sont un véritable espoir pour les 5% de patients avec un CCRm dMMR/MSI, notamment pour les 25% de cas dMMR/MSI et BRAF^V600E mutés.

Dans l’attente de l’autorisation de mise sur le marché, il semble plus que jamais nécessaire de rappeler la nécessité de rechercher le statut MMR pour tous les patients avec un CCRm et de les orienter vers des essais cliniques d’immunothérapie.