CBNPC : étude des délétions MTAP par analyse MSK-IMPACT

Les délétions homozygotes de la méthylthioadénosine phosphorylase (MTAP) surviennent dans environ 9 % des cancers tous types confondus et dans 13 % des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Elles sont fréquemment associées à une résistance à l’immunothérapie dans divers types tumoraux, notamment via l’induction d’un microenvironnement tumoral « froid » sur le plan immunitaire, ce qui confère à MTAP un intérêt en tant que biomarqueur pronostique potentiel. Par ailleurs, ces délétions ont été corrélées à une diminution de la survie et pourraient constituer des cibles thérapeutiques via des inhibiteurs de PRMT5 et de MAT2A, selon un mécanisme de létalité synthétique.

En effet, dans les cellules normales, la MTAP intervient dans la voie de sauvetage de la méthionine en permettant le recyclage de certains métabolites nécessaires à la synthèse de cet acide aminé essentiel. En revanche, dans les cellules tumorales, la délétion de MTAP entraîne une accumulation de méthylthioadénosine (MTA), laquelle inhibe la protéine arginine méthyltransférase 5 (PRMT5), une enzyme impliquée dans de nombreuses fonctions cellulaires essentielles. Ainsi, dans les cellules tumorales déficientes en MTAP, l’inhibition de PRMT5 constitue une vulnérabilité exploitable.

Dans ce contexte d’accumulation de MTA, de nouveaux agents thérapeutiques tels que les inhibiteurs de PRMT5 et les inhibiteurs de la méthionine adénosyltransférase 2 alpha (MAT2A), peuvent induire une létalité synthétique en renforçant l’inhibition sélective de ces voies dans les cellules tumorales. Plusieurs inhibiteurs de PRMT5 et de MAT2A sont en cours de développement clinique, notamment BMS-986504 (anciennement MRTX1719), AMG 193, TNG462 et TNG456.

Les délétions de MTAP surviennent fréquemment de manière concomitante avec celles de CDKN2A dans un sous-groupe de cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC). L’association de cette mutation avec les altérations de EGFR a été analysée dans une publication récente, présentée ici, par l’équipe de pathologie et d’oncologie thoracique du Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York.

 

Les auteurs ont étudié les délétions de MTAP via MSK-IMPACT

Le MSK-IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets) est un panel de séquençage de nouvelle génération (NGS) développé au MSKCC. Il permet d’analyser simultanément plusieurs centaines de gènes impliqués dans le développement du cancer afin de détecter des mutations ponctuelles, des insertions/délétions et des variations du nombre de copies. Ce test permet de caractériser les profils génétiques des tumeurs, d’identifier des altérations thérapeutiquement exploitables et d’orienter les traitements personnalisés.

Parmi les 4926 tumeurs de CPNPC, 475 (10 %) présentaient une délétion de MTAP. Parmi les 258 tumeurs de CPNPC de stade IV avec délétion de MTAP, 214 (83 %) présentaient également une altération oncogénique concomitante, dont 123 (48 %) avec des mutations d’EGFR.

La présence d’une délétion de MTAP au diagnostic était associée à un délai plus court avant l’arrêt du traitement par osimertinib en monothérapie (19,0 contre 24,9 mois, HR = 1,8, IC95 % : 1,02–3,15, p = 0,01), sans impact statistiquement significatif sur la survie globale (38,4 contre 40,5 mois, HR = 1,7, IC95 % : 0,8–3,6, p = 0,1). Chez les patients ayant développé une résistance à l’osimertinib avec des échantillons tissulaires appariés avant et après traitement, une délétion acquise de MTAP a été identifiée chez 9 patients sur 69 (13 %).

En conclusion, les délétions de MTAP coexistent fréquemment avec des altérations oncogéniques drivers (comme EGFR) et peuvent apparaître au moment de la résistance à l’osimertinib. Ces résultats pourraient orienter de futurs essais portant sur les inhibiteurs de PRMT5 et de MAT2A dans ces sous-groupes de patients atteints de CBNPC.