HTA : un ARN interférent semestriel pour renforcer le contrôle tensionnel

Chez des hypertendus non contrôlés par indapamide, amlodipine ou olmesartan, une seule injection sous-cutanée de zilebesiran 600 mg, un ARN-interférent bloquant le système rénine-angiotensine pendant 6 mois, abaisse la PAS ambulatoire de -9 à -12 mmHg à 3 mois, effet maintenu jusqu’à 6 mois dans deux cohortes. Les hyperkaliémies, hypotension ou insuffisance rénale aiguë restent généralement légers et transitoires.

Malgré une panoplie d’antihypertenseurs, la variabilité tensionnelle résiduelle et l’observance imparfaite laissent de nombreux patients en-deçà des cibles tensionnelles recommandées. Le zilebesiran, un petit ARN interférant (ARNi) ciblant la synthèse hépatique d’angiotensinogène, permet d’obtenir une inhibition durable du système rénine-angiotensine (SRA). Dans l’essai de phase 2 KARDIA-2 (663 sujets, 8 pays), les patients déjà traités par indapamide 2,5 mg, amlodipine 5 mg ou olmesartan 40 mg mais gardant une PAS ambulatoire entre 130 et 160 mmHg ont reçu en add-on soit le zilebesiran tous les 6 mois, soit un placebo.

Selon les résultats publiés dans le JAMA, à 3 mois, la différence de PAS ambulatoire zilebesiran versus placebo atteint -12,1 mmHg (IC à 95 -16,5 à -7,6) avec l’indapamide, -9,7 mmHg (-12,9 à -6,6) avec l’amlodipine et -4,5 mmHg (-8,2 à -0,8) avec l’olmesartan (p ≤ 0,02 pour chaque). Ces réductions, cliniquement pertinentes, se doublent d’une baisse parallèle de la PAS lors de la consultation (-11 à -13 mmHg dans les deux premières cohortes).

Un gain de 10 mm Hg de PAS ambulatoire avec une injection semestrielle

L’effet antihypertenseur se prolonge jusqu’à 6 mois malgré la possibilité d’intensifier le traitement de fond : le différentiel moyen, pondéré dans le temps, reste supérieur à -8 mmHg avec l’indapamide et l’amlodipine. Le bénéfice s’atténue sous olmesartan, suggérant un plafond d’inhibition du SRA.

Côté tolérance, le zilebesiran expose à plus d’hyperkaliémies (5,5 % vs 1,8 %), d’hypotensions (4,3 % vs 2,1 %) et d’élévations transitoires de créatinine (4,9 % vs 1,5 %). Aucune hospitalisation ni arrêt définitif ne lui est imputable, la majorité des anomalies se normalisant spontanément ou après adaptation diurétique. Aucun événement hépatique ou immunologique grave n’a été rapporté. Les baisses de l’angiotensine sérique > 90 % se maintiennent durant toute la période d’étude.

Vers un traitement biannuel de routine

Conçu en double aveugle, KARDIA-2 a inclus des patients à risque cardiovasculaire modéré, exclus les insuffisants rénaux sévères et surveillé la pression artérielle ambulatoire, référence pronostique robuste. Les cohortes indapamide et amlodipine illustrent le gain attendu d’une double action diurétique/SRA. Les données obtenues en association à l’olmesartan posent la question de la pertinence de l’association avec des bloqueurs du récepteur. De taille modeste et un suivi limité à 6 mois restreignent la détection d’effets indésirables rares, des études de phase 3 (KARDIA-3) intègrent déjà des profils plus fragiles.

Un ARN interférent (ARNi) est une courte molécule d’acide ribonucléique double brin (≈ 19-25 nucléotides) capable d’interférer avec l’ARN (RNA interference). Ce mécanisme post-transcriptionnel conduit à la diminution spécifique de l’expression d’un gène cible par dégradation sélective de son ARN messager (ARNm) ou par inhibition de sa traduction.

Selon les auteurs, si la durabilité semestrielle et le faible besoin de surveillance biologique se confirment, une injection semestrielle pourrait pallier l’inobservance et l’inertie thérapeutique, repositionnant les infirmières qui feront les injections semestrielles en éléments en pivot de l’observance. Reste à démontrer l’impact sur les événements cardiovasculaires durs et le coût-efficacité par rapport aux associations orales conventionnelles.