Covid long : intérêt de la la fluvoxamine sur la fatigue

Deux médicaments avaient été retenus pour leur potentiel biologique : la fluvoxamine, un antidépresseur de la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS), déjà étudié pour ses propriétés anti-inflammatoires dans le COVID aigu, et la metformine, un antidiabétique oral supposé améliorer la fonction mitochondriale et réduire l'inflammation. Des recherches antérieures avaient montré que la metformine réduisait le risque de développer un COVID long lorsqu'elle était administrée pendant la phase aiguë de l'infection. Cependant, ces données ne permettaient pas de conclure à son efficacité chez des patients présentant déjà une fatigue établie dans le cadre du COVID long. Aucun des deux médicaments n'avait été rigoureusement testé dans ce contexte clinique précis.

Il s'agit d'un essai randomisé, contrôlé contre placebo, multicentrique et adaptatif, baptisé REVIVE-TOGETHER, conduit dans 22 sites ambulatoires au Brésil entre octobre 2023 et février 2025. Au total, 399 adultes souffrant d'une fatigue persistante depuis au moins 90 jours après une infection confirmée à SARS-CoV-2 ont été inclus. Les participants ont été randomisés pour recevoir soit de la fluvoxamine à 100 mg deux fois par jour, soit de la metformine à 750 mg deux fois par jour, soit un placebo correspondant, pendant 60 jours.

Pour être inclus, les participants devaient présenter une fatigue modérée à sévère, définie par un score moyen d'au moins 4 sur la Fatigue Severity Scale (FSS), une échelle de 9 items permettant de quantifier l'impact fonctionnel de la fatigue. Les patients avec un diagnostic confirmé de trouble dépressif majeur étaient exclus, bien que la présence de symptômes dépressifs sans diagnostic formel restât acceptable. L'évaluation principale portait sur la variation du score FSS à 60 jours, avec un suivi prolongé jusqu'au jour 90, soit 30 jours après l'arrêt du traitement.

La conception adaptative de l'essai mérite d'être soulignée. L'essai a utilisé un design adaptatif sophistiqué, permettant d'interrompre les bras de traitement dès que les résultats devenaient suffisamment clairs, accélérant ainsi la production de preuves tout en maintenant une rigueur scientifique. Cette approche méthodologique innovante a permis d'arrêter le bras metformine pour futilité et de confirmer l'efficacité de la fluvoxamine de façon plus rapide qu'un essai classique.

Amélioration de la qualité de vie

Les résultats sont nets et concordants. La fluvoxamine a montré une réduction significative de la fatigue par rapport au placebo à J60, avec une différence moyenne de -0,43 point sur l'échelle FSS (intervalle de crédibilité à 95 % : -0,80 à -0,07), et un effet maintenu à J90 avec une différence de -0,58 point (intervalle de crédibilité : -0,98 à -0,16). La fluvoxamine a également amélioré la qualité de vie mesurée par l'EQ-5D-5L à l'ensemble des temps d'évaluation.

La probabilité postérieure de supériorité de la fluvoxamine sur le placebo était de 99 %. En revanche, la metformine n'a montré aucun effet significatif sur la fatigue à J60 par rapport au placebo. Le bras metformine a été arrêté prématurément pour futilité par le comité de surveillance indépendant.

Sur le plan de la tolérance, les profils de sécurité étaient favorables dans tous les groupes. Des effets indésirables ont été rapportés chez 20 % des participants du groupe fluvoxamine, 28,8 % dans le groupe metformine et 29,7 % dans le groupe placebo. Les événements de grade 3 ou plus étaient rares et comparables entre les groupes, et aucun décès lié au traitement n'a été observé. La fluvoxamine présentait ainsi paradoxalement moins d'effets indésirables rapportés que le placebo, ce qui peut s'expliquer par des biais de perception ou par l'amélioration clinique globale ressentie par les participants traités.

Effet modificateur de la maladie ou effet antidépresseur

L'un des points les plus débattus concerne le mécanisme d'action réel de la fluvoxamine. Si l'on cherche à déterminer si la fluvoxamine agit comme un médicament modificateur de la maladie ou simplement par son effet antidépresseur, l'absence d'effet de la metformine — qui cible pourtant la dysfonction mitochondriale et l'inflammation, deux mécanismes impliqués dans le COVID long — affaiblit l'hypothèse d'un effet purement anti-inflammatoire. Ce qui distingue fondamentalement la fluvoxamine de la metformine est précisément son action antidépressive. Cependant, les auteurs ont examiné ce point et n'ont pas retrouvé de différence d'efficacité selon le niveau initial de symptômes dépressifs ou anxieux des participants.

Des experts indépendants ont souligné que, si l'essai apparaît méthodologiquement solide avec un faible taux d'abandon et un signal cohérent sur la fatigue et la qualité de vie, les résultats doivent être interprétés avec prudence. En particulier, le critère principal était auto-rapporté, la population étudiée excluait des groupes importants comme les patients souffrant de troubles dépressifs ou anxieux caractérisés, et l'étude n'a pas évalué d'autres manifestations du COVID long telles que le malaise post-effort, les symptômes dysautonomiques comme le POTS, ou les troubles cognitifs. Aucun biomarqueur n'a été mesuré pour explorer les mécanismes sous-jacents.

Par ailleurs, les auteurs reconnaissent que l'histoire dépressive des participants n'a pas été systématiquement enregistrée, ce qui laisse ouverte la possibilité que les améliorations observées soient en partie liées au traitement d'une dépression sous-jacente plutôt qu'à une action directe sur les mécanismes du COVID long

Si la fluvoxamine représente une option prometteuse pour la gestion de la fatigue, le COVID long est une condition complexe impliquant de multiples symptômes et voies biologiques. Des études complémentaires seront nécessaires pour comprendre quels patients bénéficient le plus du traitement, comment le médicament agit, et comment il pourrait être combiné avec d'autres traitements émergents.

En somme, cet essai REVIVE-TOGETHER apporte une contribution significative à un domaine où les preuves font cruellement défaut. La fluvoxamine, médicament peu coûteux, largement disponible et au profil de sécurité bien établi, apparaît comme un candidat sérieux pour le traitement de la fatigue liée au COVID long, sous réserve de confirmer ces résultats dans des populations plus larges et diversifiées.