Erreur diagnostique : des mutations génétiques perturbent le diagnostic et le traitement

Dans la sclérose en plaques, les MICI et la dermatite atopique, 1 à 3 % des patients seraient porteurs d’un variant génétique pathogène à l’origine d’une maladie génétique mimant la maladie courante, avec des répercussions sur le diagnostic et l’efficacité des traitements. Un séquençage systématique ciblé chez des profils à risque (phénotype atypique, sévérité précoce, échec thérapeutique) pourrait améliorer les choses.

La précision diagnostique conditionne un traitement médical pertinent et l’inclusion adéquate dans les essais cliniques. Or, malgré les progrès des techniques diagnostiques, l’erreur diagnostique ou l’insuffisance thérapeutique persistent. Selon l’hypothèse que des maladies mendéliennes phénotypiquement proches des maladies courantes brouillent le tableau, les auteurs ont recherché, chez des patients porteurs d’un diagnostic de maladie complexes (sclérose en plaques, MICI, dermatite atopique), la co-occurrence d’un diagnostic génétique rare.

Selon les résultats de cette étude réalisée à partir de l’UK Biobank, et publiés dans le New England Journal of Medicine, 1,61 % (153/9529) des patients testés avaient un variant (pathogène/likely) dans un gène « pertinent » phénotypiquement. Quand on analyse la fréquence par pathologie les chiffres reflètent la difficulté diagnostique de certaines formes : SEP 2,86 % (53/1850), MICI 1,12 % (75/6681), dermatite atopique 2,50 % (25/998).

Ces variants rares peuvent aggraver la sévérité de la maladie, modifier le mécanisme causal et expliquer des non-réponses aux traitements ciblant une maladie complexe comme la sclérose en plaques ou les MICI.

Un angle mort diagnostique qui pèse sur l’efficacité

Les résultats ont été répliquées dans d’autres cohortes : 1,18 % (88/7475) dans une cohorte SEP indépendante, 4,73 % (70/1480) dans cinq essais MICI. Une analyse intégrant génome et transcriptome suggère que le diagnostic moléculaire éclaire les non-réponses thérapeutiques. Exemple marquant : parmi 33 patients MICI porteurs d’un variant rare, 31 n’avaient aucune réponse ou seulement à l’adalimumab. Les patients SEP avec variant mendélien avaient des formes plus sévères.

Le bénéfice-risque de ce séquençage génétique des formes atypiques ou résistantes de maladies courante concerne l’interprétation (variants of uncertain significance) et l’impact psycho-social du diagnostic génétique. En termes de durabilité des décisions thérapeutiques, identifier une cause monogénique peut rediriger vers des prises en charge étiologiques ou des associations thérapeutiques plus adaptées, et éviter des escalades inefficaces.

Conséquences cliniques du séquençage systématique et changements de pratique

L’étude s’appuie sur des données d’exome et de génome issues de l’UK Biobank et de cinq essais cliniques (MICI) ainsi que d’une cohorte de découverte (SEP). Les gènes « pertinents » ont été sélectionnés via l’Human Phenotype Ontology, en ciblant des maladies mendéliennes aux phénotypes qui se recouvrent avec chacune des pathologise complexes testée. Les analyses sont rétrospectives ; la classification des variants suit les standards (pathogène/likely) et l’interprétation s’appuie, pour un sous-ensemble, sur des corrélations transcriptomiques. Conséquences pour la généralisabilité : biais de sélection (volontaires UK Biobank), hétérogénéité des phénotypes cliniques et données EHR incomplètes peuvent sous- ou sur-estimer la prévalence réelle ; les résultats concernent des contextes de santé anglo-saxons et des critères d’inclusion d’essais.

Selon un éditorial associé, il serait nécessaire d’envisager un séquençage exome/génome en routine en cas de phénotypes atypiques ou sévères précoces, chez les non-répondeurs ou en cas de perte de réponse, en cas antécédents familiaux évocateurs. Dans les essais cliniques, il est nécessaire d’intégrer un criblage génomique préalable pour limiter les mauvaises classifications des patients inclus, d’améliorer la stratification et d’interpréter les échecs de réponse.